Archives de catégorie : Maladies du sang

Complications Ophtalmologiques Après Transplantation

  • Auteur:S. DEPLUS
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

    Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site


De nombreuses complications ophtalmologiques peuvent émailler les années suivant la transplantation d’organe ou la greffe de moelle ; certaines appartiennent en propre à la maladie causale, d’autres sont une conséquence directe du traitement immunosuppresseur ou des réactions du greffon contre l’hôte (GVH). Si ces dernières assombrissent le pronostic vital du patient, la plupart sont heureusement bénéficiaires de thérapeutiques médicales ou chirurgicales, même si elles entravent la réhabilitation du malade. D’emblée, précisons que de nombreuses atteintes du globe oculaire sont asymptomatiques ou paucisymptomatiques, attirant peu l’attention du patient par ailleurs très sollicité. Ainsi, une altération de la membrane sensorielle qu’est la rétine ne se manifeste ni par des douleurs ni par une modification de l’aspect du globe ; ses seuls modes d’expression sont des phénomènes visuels : perception d’éclairs lumineux, de taches, de scotomes et baisse de l’acuité visuelle si la région centrale maculaire est touchée. C’est la raison des bilans ophtalmologiques réguliers dans le suivi d’un greffé.


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RYTHME DE SURVEILLANCE OPHTALMOLOGIQUE

L’examen ophtalmologique doit être complet et systématique chez le transplanté : bilan initial avant greffe, afin d’apprécier les manifestations oculaires inhérentes à la maladie causale, et bilans répétés après greffe pour déceler toute complication. Le rythme de ces contrôles est remodelé à la demande à partir du schéma de base : bilan des l00 jours, des 6 mois, des l2 mois puis annuel. Ce sont aussi d’éventuelles manifestations de rejet, des symptomes purement oculaires ou la surveillance des complications elles-mêmes ou encore des données sérologiques qui guident la périodicité des contrôles ophtalmologiques.

Cet examen sera conduit au mieux à la lampe à fente chez un patient assis ; cet appareil permet de tout explorer : segment antérieur, segment postérieur, et d’utiliser des accessoires comme les colorants vitaux, le tonomètre et des lentilles d’examen. Éventuellement, il sera complété par une angiographie de la rétine ou des examens de la fonction visuelle (champ visuel).


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COMPLICATIONS OCULAIRES LIEES A LA MALADIE CAUSALE

Dominées par les atteintes rétiniennes (rétinopathie diabétique, hypertensive, leucémique…), elles comptent également des anomalies intégrées dans le tableau initial, en particulier au cours des néphropathies : déformations coniques de la cornée ou du cristallin, dépôts métaboliques cornéens ou cristalliniens, drusens retiniens.

Ces complications et leur retentissement fonctionnel devront être parfaitement appréciées avant la greffe de fa,con à prévoir leur évolution, à pouvoir interpréter de nouveaux éléments et à agir opportunément. Tout d’abord, une situation qui était satisfaisante sur le plan fonctionnel peut ne plus l’être pour des raisons simples : prenons le cas d’un patient porteur d’un kératocône bien équipé en lentilles perméables aux gaz et qui ne tolère plus ses lentilles du fait de l’hospitalisation en chambre stérile. La correction par lunettes ne lui donnera qu’une acuité médiocre et crée un réel handicap. Par ailleurs, ces complications peuvent justifier d’un traitement propre dont la stratégie chronologique est liée aux différents temps de la greffe et nécessite une très étroite collaboration avec l’ophtalmologiste. Par exemple, il faut savoir utiliser les intervalles de temps libre pour programmer une vitrectomie ou une photocoagulation rétinienne en plusieurs séances chez un patient aplasique, maintenu en milieu stérile. Enfin, l’évolution spontanée de ces complications va être perturbée par le protocole de préparation à la greffe et le traitement immunosuppresseur postgreffe. Ainsi la rétinopathie, déjà préoccupante, d’un diabétique dont l’insuffisance rénale a fait poser une indication de greffe reinpancréas, peut s’exacerber brutalement vu le contexte d’instabilité du métabolisme glucidique dans les suites de la greffe.


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COMPLICATIONS OCULAIRES LIEES A LA GREFFE

Atteintes toxiques

La chimiothérapie de l’affection causale ou du conditionnement à la greffe peut avoir des conséquences indésirables au niveau oculaire. Nous envisagerons plus loin les altérations de surface pour nous attarder sur la toxicité neuro-rétinienne. Les complications sont souvent bénignes et réversibles : troubles oculomoteurs avec diplopie, ptosis… Plus préoccupantes sont les neurophaties optiques, l’oedème papillaire ou la cécité corticale. Une diminution du contraste, une baisse de vision, une perte de la vision des couleurs sont des symptomes alarmants, pas toujours signalés par un enfant ou un malade fatigué. La radiothérapie et l’administration intracarotidienne des traitements accroissent les risques. Parmi les substances mises en cause, citons le cisplatine, les alcaloïdes de pervenche, les alkylants.


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Cataracte

Classique et fréquente, elle est habituellement attribuée à la corticothérapie prolongée. Les corticoïdes au long cours et à doses élevées augmentent les risques d’apparition de ces cataractes et un facteur supplémentaire, le plus souvent associé après greffe de moelle, est l’irradiation corporelle totale. L’observation de ce facteur a fait préférer des irradiations fractionnées et à dose :Paible. kes alkylants comme le busulfan sont cataractogènes. La date d’apparition de la cataracte est retardée par rapport à celle de la greffe et un intervalle de plusieurs années est courant (de l mois à 6 ans après greffe de moelle).

La localisation sur l’axe visuel des opacités cristalliniennes rend compte de la symptomatologie et des divers temps du traitement. L’opacification atteint la capsule postérieure du cristallin de façon tout à fait caractéristique ; l’aspect en mie de pain ou chatoyant des dép6ts est très évocateur. Le patient ressent une baisse d’acuité visuelle, une sensation d’éblouissement, voire une diplopie monoculaire (l’autre oeil étant fermé). 1l n’y a de traitement que chirurgical : la méthode d’extraction du cristallin laisse paradoxalement en place la capsule postérieure porteuse des opacités. Cela explique la fréquente nécessité d’un geste complémentaire ultérieur : l’ouverture de la capsule (au laser YAG le plus souvent). Un implant artificiel autorise une rapide récupération visuelle. Les indications thérapeutiques sont fonctionnelles, compte tenu d’éventuelles lésions associées, la gêne occasionnée par la diminution de l’acuité étant le meilleur argument décisionnel.


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Hypertonie oculaire et glaucome chronique à angle ouvert

Quelle différence entre ces deux affections ? Leur tolérance par les fibres du nerf optique. Le rôle de la corticothérapie prolongée est là encore retenu.


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Hypertonie oculaire

Elle est asymptomatique et sera dépistée par la prise de la tension au cours de l’examen systématique (normalement comprise entre l0 et 20 mmHg). Son évolution est imprévisible, labile ou permanente. La décision de traiter ou de s’abstenir, sous surveillance, n’est pas facile et sera guidée par des examens répétés. Le traitement repose sur les installations de collyres hypotenseurs surtout représentés par les bêtabloquants : outre la compliance que nécessite la répétition uni ou pluriquotidienne de ces gestes, leurs contre-indications doivent être respectées (asthme, insuffisance cardiaque, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et bradycardie). L’hypertonie peut échapper au traitement médical et se transformer en glaucome si la tolérance de l’hypertonie par le nerf optique diminue et si des signes de soufhance apparaissent.


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Glaucome chronique à angle ouvert

Ce passage vers le glaucome se traduit par une réduction progressive du champ visuel, méconnue du patient au début et retrouvée par l’analyse de la sensibilité différentielle, puis par une baisse de l’acuité visuelle portant sur la vision de loin et de près avec évolution à bas bruit vers la perte de la vision périphérique et la cécité par atrophie optique.

Le traitement est d’abord médical : collyres hypotonisants éventuellement complétés par un diurétique, l’acétazolamide. Si la tension oculaire, qui représente le facteur principal à la fois de risque et de possibilité thérapeutique, ne baisse pas, d’autres solutions seront discutées : trabéculo-rétraction au laser qui ouvre des voies d’élimination de l’humeur aqueuse, voire fistulisation chirurgicale ou au laser. Malgré tout, le contrôle de ce type de glaucomes cortisonés reste difficile et préoccupant.


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Complications hématologiques

Hémorragies intrarétiniennes


Elles peuvent fuser dans le vitré et poser le problème de leur évacuation.

Thromboses veineuses rétiniennes

Souvent ischémiques, elles menacent la fonction visuelle et font poser l’indication d’une photocoagulation des territoires dévascularisés, évitant la survenue de néovaisseaux iriens ou rétiniens.


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Complications infectieuses

L’immunosuppression favorise les infections opportunistes, les surinfections bactériennes ou virales, les métastases septiques au cours d’infections focales ou de septicémies.


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Toxoplasmose

La choriorétinite toxoplasmique est une choriorétinite nécrosante due à un protozoaire ubiquitaire, Toxoplasma gondii. L’infestahon peut être congénitale, très souvent latente et alors réactivée par l’immunosuppression, ou beaucoup plus rarement acquise et ne survenant que chez les immunodéprimés. La distinction entre ces deux modalités repose sur la recherche de foyers rétiniens anciens témoins d’une infection congénitale et sur la sérologie qui met en évidence une augmentation des IgM spécifiques dans les atteintes récentes.

Les manifestations cliniques dépendent de la localisation du ou des foyers et de l’importance de la réaction vitréenne associée : myodésopsies, baisse brutale d’acuité visuelle si la macula est concernée, amputation du champ visuel, reflet de l’atteinte des voies visuelles depuis la rétine jusqu’au cortex occipital (une double localisation oculaire et cérébrale est possible). Le foyer frais est de couleur jaune, à bords flous, profond, et accompagné d’un trouble du vitré intense en regard de la lésion et d’une réaction dans la chambre antérieure de l’oeil. Les formes cliniques sont nombreuses : foyer frais isolé ; foyer récent au contact d’une cicatrice pigmentée très évocatrice ; foyers multiples ; foyer maculaire avec une perte définitive de la vision ; réaction vitréenne intense conduisant avec d’autres mécanismes (exsudation, déchirures de la rétine) à une rétraction vitréo-rétinienne et sa conséquence, le décollement de rétine de traitement chirurgical aléatoire ; foyerjuxtapapillaire avec papillite et souvent occlusion vasculaire évoluant pour son propre compte. En cas de doute diagnostique, l’angiographie peut être utile ; la mesure de la charge immunitaire de l’humeur aqueuse est beaucoup moins contributive que chez le sujet immunocompétent.

Le traitement antiparasitaire spécifique et précoce, très efficace, est un test thérapeutique dans certains cas litigieux. Classiquement, il associe pyriméthamine et sulfadiazine : 75 à 100 mg de pyriméthamine, puis 1 mg/kg/j et l00 mg/kg/j de sulfadiazine en surveillant les fonctions rénale et hématologique. En cas d’allergie aux sulfamides, l’association pyriméthamine et clindamycine peut être utilisée. La voie sous-conjonctivale est utilisable pour la clindamycine.


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Rétinite à CMV

Le CMV touche particulièrement la rétine, le système nerveux, le tube digestif. C’est souvent pour une positivation de la sérologie ou des prélèvements biologiques que l’on est amené à examiner le fond d’oeil du patient : c’est dire la discrétion fréquente des symptômes ! Les formes cliniques asymptomatiques de la rétinite sont les plus fréquentes. Myodésopsies et brouillard visuel peuvent rester méconnus du malade. Une baisse de l’acuité ou un déficit campimétrique révélant une localisation en rétine parlante, macula ou rétine proche du pôle postérieur, est toujours de pronostic fâcheux. L’atteinte de la papille est souvent compliquée d’occlusions veineuses et compromet gravement le fonctionnement des fibres nerveuses rétiniennes. Le foyer est rétinien, blanc, granuleux, souvent périvasculaire. Fait important : il n’y a pas ou très peu de réaction vitréenne ni antérieure.

Le diagnostic est souvent facile. L’évolution du foyer est caractéristique : extension centrifuge avec un aspect en cocarde, cela sans préjuger d’éventuelles complications. L’intervention chirurgicale d’un décollement de rétine ne donne pas des résultats constants.

Le traitement de la rétinite à CMV, lourd et contraignant, repose sur des virostatiques, le ganciclovir et le foscavir, utilisés par voie systémique et en 2 phases : la première, d’attaque, d’une durée de 3 semaines environ ; la deuxième, d’entretien, posant justement le problème de son interruption, fonction de la tolérance, de la négativité des prélèvements et de l’absence de reprise évolutive de la rétinite. Les effets secondaires et la durée de chaque perfusion, moindres avec le ganciclovir, le font souvent choisir en première intention.


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Conjonctivites et kérato-conjonctivites virales

Les conjonctivites et kérato-conjonctivites virales sont dominées par les atteintes du groupe Herpès.

Zona ophtalmique Il survient volontiers sur ce terrain ; la surveillance du globe doit accompagner la durée de l’éruption. La conjonctivite est de type vésiculaire. La kératite est ponctuée, épithéliale ; la forme dendritique peut évoluer vers une kératite stromale, plus difficile à traiter, ou se compliquer d’une uvéite antérieure, volontiers hypertonique. Le traitement repose sur l’aciclovir par voie générale associé, selon le cas, à de la pommade ophtalmique d’aciclovir, à des collyres mydriatiques ou cicatrisants. Le traitement d’une uvéite antérieure est complexe car nécessitant simultanément antiviraux et corticoïdes.


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Herpès

Les kératites herpétiques sont douloureuses ; le patient consulte en urgence et on retrouve une ulcération dendritique. Une uvéite antérieure peut compléter le tableau. Le traitement local, basé sur l’utilisation de collyres antiviraux, peut bénéficier d’un débridement mécanique de l’ulcère ainsi que de la prise d’aciclovir.


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Conjonctivites bactériennes

Elles ne sont, curieusement, pas plus fréquentes que dans la population générale et sont traitées par antibiothérapie locale adaptée au germe isolé et testé.


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Métastases septiques

Parmi les germes rencontrés, on retrouve le staphylocoque, le bacille tuberculeux et des champignons comme Nocardia asteroides, Aspergillus, Fusarium ou Candida albicans. Les foyers ont théoriquement un aspect différent selon le germe mais, de fait, le diagnostic est orienté par le contexte, les hémocultures. Parfois, devant un tableau d’abcès du globe ou un panophtalmie, la biopsie de vitré, voire de liquide sousrétinien, permettra d’établir avec certitude le diagnostic et sera le premier geste thérapeutique (injection intravitréenne).


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Sécheresse oculaire

La sécheresse est l’une des complications courantes après greffe de moelle, qu’il faut savoir reconnaitre et éventuellement attribuer à une réaction du greffon contre l’hôte (GVH). Son traitement reste symptomatique et souvent insatisfaisant. Les signes cliniques de la sécheresse sont multiples. L’inconfort est le maître symptôme ; le patient signale une difficulté à ouvrir les yeux le matin, des douleurs brèves le réveillant la nuit ou déclenchées par de nombreux facteurs (fumée de cigarette, vent, froid, lumière vive ou phares, fatigue, effort de lecture…). La photophobie est quasi constante. La sensation de sable, de corps étranger est banale. Un larmoiement paradoxal accompagne souvent cette sécheresse et toute irritation, même minime, fait pleurer le patient. Les yeux sont rouges, sales avec des sécrétions accumulées dans le canthus interne. Le regard est plus terne. À l’examen à la lampe à fente, le film lacrymal moins brillant se déchire trop vite à la chaleur de la lampe (temps de rupture du film diminué). L’examen, douloureux, est facilité par l’installation de collyre anesthésique. Le test de Schirmer ne fait que confirmer l’impression clinique ; l’utilisation des colorants est plus intéressante : la fluorescéine et le rose bengale illustrent les altérations de la surface conjonctivale et cornéenne. L’évolution peut être grave, marquée par des épisodes d’ulcération, de néovascularisation avec opacification de la cornée, voire perforation.

La recherche étiologique est dominée par la crainte d’une GVH ; en effet, devant un tableau associant brûlures, yeux rouges et photophobie, les hypolacrymies iatrogènes (sédatifs, neuroleptiques, antispasmodiques… la liste est longue) sont assez facilement éliminées ; une cause physique est évoquée chez un greffé en bulle stérile dont l’air est très sec ; une conjonctivite allergique s’accompagne volontiers d’une sécheresse, et dans les suites d’une conjonctivite virale le film lacrymal est perturbé ; on n’oubliera pas une cause diététique (amaigrissement, régime dissocié). Enfin, rappelons la toxicité de certaines chimiothérapies, bien connue (cyclophosphamide, méthotrexate, 5 Fu, etc.).

La GVH témoigne d’un conflit immunitaire systémique entre les Iymphocytes incompatibles du donneur et le tissu Iymphoïde du receveur ; les lymphocytes prolifèrent et attaquent des cibles porteuses d’antigènes : ici la peau, les muqueuses et parfois l’uvée. Le choix immunologique du donneur est essentiel dans les greffes de moelle, important dans les transplantations d’organes comme le c_ur, les poumons, le rein, moindre dans les greffes de foie et sans conséquence pour la cornée. Cette notion explique que les patients d’hématologie soient plus menacés et atteints dans 60 à 80 p. l00 des cas. La réaction peut être aiguë ou chronique.

Les signes oculaires de GVH aiguë se déclarent entre la 2e et la 4e semaine après la greffe : blépharite, conjonctivite et kératite. La blépharite n’est que la localisation palpébrale de l’épidermolyse bulleuse. La conjonctivite est de type membraneux avec une desépithélialisation complète de la muqueuse. L’évolution est favorable grâce au traitement général de la GVH et si la membrane se détache spontanément. Mais si elle est arrachée, lors de l’examen ou des soins, le contact direct de la conjonctive bulbaire et du derme tarsal mis à nu favorise leur accolement avec symblépharon et entropion. La destruction des glandes lacrymales accessoires logées dans la conjonctive entraîne une sécheresse. La kératopathie est la conséquence des perturbations du système de protection du globe : simple ponctuation superficielle, bulles épithéliales dont la rupture fait apparaître une plage ulcérée très douloureuse.

Le traitement est celui de la GVH : localement, il faut restaurer un film par des collyres ou pommades cicatrisants et lutter contre l’inflammation par des collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens plutôt que par des corticoides.

La GVH chronique débute plus tard, au 3e mois postgreffe, car il s’agit de réactions d’hypersensibilité de type II et III. Les formes cliniques sont nombreuses, mais l’atteinte cutanéo-muqueuse est quasi constante : 90 à l00 p. l00. Le risque est de voir succéder à une phase érythémateuse et lichéniforme une atrophie. La peau est scléreuse et pigmentée ; au niveau de la conjonctive, la muqueuse est décolorée et les glandes lacrymales accessoires détruites. La sécheresse est évidente.

Plus rarement, une uvéite antérieure discrète ou postérieure, à type de vascularite, témoigne du conflit immunitaire. Une myosite des muscles oculomoteurs a été signalée. Le traitement est général, immunosuppresseur. Localement en période érythémateuse, il faut tenter de juguler l’évolution vers une atrophie par un traitement cicatrisant et anti-inflammatoire. Plus tard, un traitement substitutif est proposé : larmes artificielles à la demande, gels d’action plus prolongée, obturation des canaux lacrymaux par des clous. 1l est évident que cet état favorise les surinfections et des complications trophiques de la cornée.


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CONCLUSION

La fréquence de ces diverses complications et leur distribution ne sont absolument pas homogènes ; le risque de présenter une complication oculaire au décours d’une greffe est corrélé avec les exigences en matière d’histocompatibilité. Plus elles sont élevées et plus le risque est grand. Par ailleurs les thérapeutiques utilisées pour préparer et réussir la greffe apportent leur propre iatrogénicité.

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Hypertension Artérielle Après Transplantation

  • Auteurs:D. FARGE ET J. JULIEN
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

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Complication la plus fréquente après transplantation d’organe, l’HTA (hypertension artérielle) s’observe chez plus de deux tiers des greffés sous ciclosporine. Elle ne menace pas directement le pronostic vital, mais est responsable d’une morbidité non négligeable par son retentissement sur la fonction rénale et cardiaque, a fortiori lorsqu’il s’agit du greffon.

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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HTA CHEZ LES GREFFES

Si l’HTA dépend en partie de la pathologie et/ou des traitements (corticoïdes, conditionnement) avant greffe et est favorisée par les cortico.ïdes après la greffe, son acteur principal est avant tout la paroi vasculaire, sur laquelle agit la ciclosporine. Le rein est victime de la ciclosporine, car une insuffisance rénale est très fréquemment observée, mais il est aussi coupable de l’HTA dont il facilite l’apparition et l’entretien.

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CORTICOIDES

Les corticoïdes ont un rôle dans l’apparition de l’HTA en favorisant la rétention hydrosodée. Le caractère volodépendant de l’HTA est démontré par l’existence d’un certain degré d’expansion volémique chez les greffés rénaux et cardiaques, associé à un trouble rénal de l’excrétion sodée, éventuellement majoré par la ciclosporine.

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CICLOSPORINE

L’HTA est directement liée à l’augmentation des résistances vasculaires systémiques sous l’effet vasoconstricteur rénal et périphérique de la ciclosporine. Il existe un parallélisme entre les doses de ciclosporine utilisées, la gravité de l’insuffisance rénale et la fréquence de l’HTA. La néphrotoxicité directe de la ciclosporine, dose-dépendante, est aggravée par les facteurs ischémiques et les produits néphrotoxiques. Malgré l’utilisation actuelle de doses de ciclosporine de 4-6 mg/kg/j, cette insuffisance rénale progresse au cours des premiers mois de traitement, puis se stabilise vers le sixième mois. L’action vasoconstrictrice intrarénale de la ciclosporine, facteur initial de la néphrotoxicité, entraîne une ischémie locale avec vasoconstriction prédominante de l’artériole afférente du glomérule et en conséquence une augmentation des résistances vasculaires intrarénales, une baisse du débit de filtration glomérulaire, une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale de sodium, une diminution de l’excrétion de sodium et du potassium et donc une augmentation des volumes extracellulaires. Les lésions intrarénales d’artériolopathie oblitérante et la sclérose glomérulaire globale ou segmentaire témoignent de l’action ischémique de la ciclosporine. Les mécanismes locaux de la vasoconstriction rénale sous ciclosporine sont encore méconnus, mais plusieurs systèmes hormonaux sont impliqués : avant tout le système rénine-angiotensine, mais aussi la voie des prostaglandines avec suppression d’un facteur stimulant de la prostacycline et, plus récemment démontré, un système locale dépendant du NO (monoxyde d’azote).

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SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE

Expérimentalement, la ciclosporine stimule le système rénine-angiotensine, avec augmentation de la sécrétion de rénine sans augmentation parallèle de l’aldostérone, couplée à une hyperréactivité vasculaire dépendante de l’angiotensine II. L’augmentation du tonus vasculaire intrarénal entretient la libération de rénine, avec inhibition de la synthèse intrarénale des prostaglandines vasodilatatrices. L’administration d’énalapril chez le rat prévient la néphrotoxicité de la ciclosporine, et les animaux prétraités ne développent pas d’HTA sous ciclosporine. Les premières études, dans les conditions de surveillance chronique des transplantés hypertendus sous ciclosporine, ont montré une stimulation modérée de l’axe rénine-aldostérone, attribuée aux diurétiques. L’implication du système rénine-angiotensine a été récemment mise en évidence chez l’homme. Une forte élévation de l’ ARP (activité rénine plasmatique) et une rétention hydrosodée s’observent dès l’introduction de la ciclosporine, même si l’ARP et l’angiotensine Il ne sont pas stimulées lors de l’administration chronique. Ces modifications témoignent de l’ischémie rénale induite par la ciclosporine. Le modèle d’HTA sous ciclosporine serait donc proche d’une HTA réninedépendante, avec réponse rénale inadaptée à cause de l’insuffisance rénale. Pour certains auteurs, l’ARP est basse et l’HTA serait surtout liée aux modifications ischémiques directement induites par la ciclosporine sur les vaisseaux périphériques et intrarénaux. 1l en résulterait une dysfonction endothéliale avec trouble de production de prostacycline, libération d’endothéline et diminution de la libération de NO vasodilatateur.

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CONDUITE A TENIR DEVANT UNE HTA APRES GREFFE

La conduite à tenir chez un greffé hypertendu dépend du niveau de PAD (pression artérielle diastolique) lors de la découverte. Une HTA modérée ou sévère, respectivement définies par une PAD supérieure à l05 ou l l0 mmHg, impose des explorations sans retarder la mise en route rapide du traitement antihypertenseur. En cas d’HTA légère (PAD entre 90 et l04mmHg), une surveillance régulière des chiffres tensionnels permet de confirmer la réalité de l’HTA avant de mettre en route les antihypertenseurs. En cas de doute, une mesure ambulatoire de la pression artérielle précise le diagnostic. Si l’HTA existait avant la greffe, l’enquête étiologique recherche un terrain familial d’hypertension ou des arguments en faveur d’une maladie réno-vasculaire, surtout chez les sujets âgés athéromateux et coronariens. Dans ce contexte, ou si l’HTA est sévère, une angiographie des artères rénales est indiquée, à la recherche d’une sténose significative accessible à une angioplastie. En l’absence d’HTA prégreffe, il existe de fortes présomptions pour attribuer la responsabilité de l’hypertension de novo à la ciclosporine. Mais cette étiologie ne sera retenue qu’après avoir éliminé une autre cause, notamment une affection rénale sousjacente.

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HTA CHEZ LES GREFFES DE MOELLE OSSEUSE

Particularités

Bien que souvent transitoire, l’HTA est fréquente et parfois grave, survenant chez 30 à 50 p. l00 des greffés de moelle osseuse, dont la plupart sont jeunes, sans passé vasculaire. Sa prévalence varie dans le temps selon une physiopathologie dépendante d’un schéma particulier d’immunosuppression séquentielle et transitoire : après conditionnement par chimiothérapie et le plus souvent irradiation, introduction initiale de la ciclosporine seule immédiatement avant greffe, puis des corticoïdes entre le 8e et le l5ejour postgreffe. En l’absence de GVH chronique, les corticoïdes à fortes doses sont maintenusjusqu’au 3e mois et si possible interrompus, la ciclosporine étant poursuivie en moyenne I à 2 ans à plus faible dose qu’en transplantation d’organe.

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Mécanismes

L’HTA précoce est liée à l’expansion volémique et à la rétention hydro-sodée après conditionnement, auxquelles vont se surajouter les actions vasculaires rénale et périphérique de la ciclosporine. Le cyclophosphamide peut induire un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, parfois aggravé par une insuffisance rénale secondaire aux médicaments et autres chimiothérapies néphrotoxiques prégreffe. Le rein postradique est plus à même de développer à la moindre poussée tensionnelle, infection et/ou surdosage en ciclosporine, un syndrome hémolytique et urémique avec microangiopathie thrombotique. L’HTA secondaire à distance de la greffe est liée à la néphrotoxicité de la ciclosporine sur des reins fragilisés par le conditionnement prégreffe et à la corticothérapie à fortes doses prolongées en cas de GVH chronique.

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Traitement

L’HTA précoce est traitée avant tout par diurétiques et anticalciques intraveineux; l’HTA à distance de la greffe par anticalciques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion en première intention, avec adjonction secondaire de bêtabloquant et/ou d’inhibiteurs centraux, car les diurétiques sont toujours d’un maniement délicat chez des patients sous ciclosporine.

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HTA APRES TRANSPLANTATION RENALE

Particularités

La fréquence de l’HTA chez les greffés rénaux variait de 20 à 50p.l00 sous traitement conventionnel, mais atteint 60 à 80p.l00 sous ciclosporine. Avant de rapporter l’HTA à la ciclosporine, il importe d’éliminer toute cause curable ou surajoutée. Sous traitement conventionnel, les facteurs de risque associés à la survenue d’une HTA sont l’existence d’une insuffisance rénale, d’une sténose de l’artère du transplant, la présence des reins natifs. L’âge et le sexe du receveur, la néphropathie initiale et la dose d’entretien de corticoïdes peuvent favoriser l’HTA, mais sont de moindre importance. L’HTA influence le pronostic par son retentissement fonctionnel car elle altère la survie du greffon et vital, car elle augmente la mortalité cardio-vasculaire déjà cause de l5 p.l00 des décès observés à 10 ans.

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Mécanismes

Le rôle de la ciclosporine, des corticoïdes et du système rénine-angiotensine a déjà été évoqué. Mais avant de conclure à une HTA iatrogène, une cause spécifique doit être recherchée.

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STENOSE DE L’ARTERE RENALE

De 5 à l0 p. l00 selon les séries, elle est sousestimée en l’absence d’angiographie systématique. Sa recherche est fondamentale, car c’est une cause curable d’HTA accessible à un geste d’angioplastie. Elle siège soit sur l’anastomose, soit en amont (plicature) et son mécanisme, non univoque, peut être secondaire au geste chirurgical ou être d’origine immunologique, liée au rejet chronique. Le diagnostic est évoqué devant l’apparition ou l’aggravation d’une HTA, un souffle sur l’artère ou une élévation incomprise de la créatininémie, en particulier sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Doppler de l’artère rénale, scintigraphie au DTPA, test aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion orientent le diagnostic, mais la présence de la sténose doit être confirmée par l’angiographie de l’artère rénale qui, en cas de forte suspicion diagnostique, est pratiquée d’emblée par voie artérielle et peut alors être accompagnée d’angioplastie dans le même temps. La resténose après dilatation survient dans environ 30p.l00 des cas, nécessitant une surveillance biannuelle par doppler. Une fois la sténose de l’artère du greffon éliminée, les autres étiologies seront envisagées.

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REJET AIGU

C’est la deuxième cause d’HTA susceptible de régresser après efficacité du traitement antirejet. L’HTA est habituellement associée à une stimulation du système rénine-angiotensine, par aggravation de l’ischémie rénale.

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REJET CHRONIQUE

C’est aussi une cause fréquente d’HTA. Son diagnostic repose sur les données de la ponction-biopsie rénale, après avoir éliminé les autres causes de dégradation de la fonction rénale. Les lésions de rejet chronique sont souvent intriquées à celles de la néphrotoxicité de la ciclosporine et il peut être difficile de préciser leur part respective dans la genèse de l’HTA.

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REINS NATIFS

Ils conservent leur fonction endocrine, avec hypersécrétion de rénine démontrée dans certains cas par dosage de rénine dans les veines rénales. Cette hypersécrétion de rénine et le maintien de l’innervation des reins natifs expliquent l’amélioration de certaines HTA après néphrectomie des reins natifs.

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Traitement

Toutes les classes d’antihypertenseurs peuvent être utilisées certaines avec précaution. L’HTA du greffé rénal est sensible aux diurétiques, mais une insuffisance rénale organique sousjacente peut être aggravée par une part fonctionnelle en cas de déplétion sodée trop importante ou brutale, précipitée par un épisode de déshydratation. Aussi, le clinicien essaie d’éviter leur emploi. Les bêtabloquants peuvent être prescrits malgré l’HVG (hypertrophie ventriculaire gauche) fréquente, si la fonction contractile du ventricule gauche n’est pas trop altérée. Les molécules à métabolisme et élimination hépatiques prédominants (métoprolol, acébutolol) seront préférées. Les IEC sont utiles pour lutter contre l’hyperfiltration glomérulaire compensatrice, sous surveillance rigoureuse de la fonction rénale. Une élévation de la créatininémie sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion doit faire redouler une sténose sur l’artère rénale du greffon, une déplétion sodée trop importante ou un surdosage en ciclosporine. Les inhibiteurs calciques s’opposent à la vasoconstriction induite par la ciclosporine et sont largement utilisés, en respectant les risques de trouble conductif avec le vérapamil et le diltiazem, de majoration d’une insuffisance cardiaque avec le vérapamil ou d’augmentation des taux sériques de ciclosporine. Les antihypertenseurs centraux sont très utiles, avec une efficacité constante malgré leur effet sédatif; ils ont peu d’interaction sur le métabolisme hydro-sodé et la fonction rénale. Les vasodilatateurs artériolaires directs (dihydralazine) aggravent la rétention hydro-sodée et nécessitent trop souvent l’association à un diurétique et à un bêtabloquant.

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HTA APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Particularités

L’HTA, avec une fréquence de l’ordre de 70 p. l 00 chez les greffés cardiaques (50 à l00p.l00 selon les séries), survient chez des patients antérieurement hypertendus, mais le plus souvent de novo. L’HTA risque de grever le pronostic vital chez ces greffés déjà à haut risque cardiovasculaire du fait de l’athérome précoce du greffon. Cette HTA, à prédominance diastolique, apparaît le plus souvent dès les premières semaines postgreffe, avec perte du cycle nycthéméral de la pression artérielle. L’élévation de la pression artérielle systolique n’est pas en rapport avec celle de la pression diastolique. L’âge, la nature de la cardiopathie initiale, le sexe ou les facteurs de risque classiques ne sont pas prédictifs de son apparition après greffe.
Le retentissement de l’HTA est avant tout cardiaque et rénal. La présence d’une HVG peut être liée au rejet, dont elle doit être différenciée. Aussi, les examens échocardiographiques de surveillance doivent être pratiqués en dehors d’un rejet éliminé par la biopsie endomyocardique simultanée. L’ HVG peut régresser sous traitement antihypertenseur. L’ athérome coronaire est fréquent chez le transplanté cardiaque, parfois intriqué avec les lésions de rejet chronique et l’HTA; souvent associé à une dyslipidémie, il contribue aussi au développement de la coronaropathie. L’HTA retentit sur la fonction rénale, et une HTA sévère ne peut qu’aggraver l’insuffisance rénale qui, à son tour, entretient l’HTA, soulignant l’importance d’un contrôle tensionnel parfait, qui impose souvent de multiples médicaments.

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Mécanismes

La ciclosporine joue un rôle prédomiuant, mais d’autres mécanismes ont été mis en cause.
ALTERATION DU CONTROLE NEUROLOGIQUE DE LA PRESSION ARTERIELLE Plusieurs arguments plaident pour une relation entre l’HTA et une impossibilité de l’organisme receveur à réguler le cOEur dénervé. La disparition du cycle nycthéméral de la pression artérielle, l’absence d’accélération de la fréquence cardiaque à l’orthostatisme et de son ralentissement au décubitus proIongé sont associées à l’HTA. Mais le défaut du baroréflexe n’est pas complet, car l’HTA n’est pas associée à une hypotension orthostatique ni à une variabilité tensionnelle importante. Le déséquilibre ainsi créé dans l’activité des systèmes sympathique et parasympathique peut aussi retentir sur le tonus vasculaire intrarénal et entretenir les modifications induites par la ciclosporine.

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HYPOTHESE HEMODYNAMIQUE

Immédiatement après la greffe, l’organisme receveur, accoutumé à I’insuffisance cardiaque antérieure, est dominé par une intense vasoconstriction, et ne peut s’adapter à des conditions hémodynarniques plus favorables. Les anomalies hémodynamiques observées précocement peuvent aussi être rapportées à l’ischémie cardiaque et aux substances utilisées. Secondairement, I’expansion volémique et le rejet peuvent intervenir. Cependant, les études hémodynamiques ne montrent pas d’anomalie importante à distance de la greffe : le débit cardiaque est le plus souvent normal ; tout au plus, les résistances vasculaires systémiques sont élevées. Ainsi, le coeur greffé dénervé se comporte comme un organe insensible aux variations de la circulation périphérique, fonctionnant indépendamment de l’état des résistances vasculaires.

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MALADIE RENO-VASCULAIRE

Elle est plus souvent recherchée chez un sujet âgé athéromateux transplanté pour une coronaropathie évoluée que chez un jeune transplanté pour une cardiomyopathie idiopathique. Si l’HTA n’était pas présente avant greffe, il existe de fortes présomptions pour en attribuer la responsabilité à la ciclosporine, après avoir effectué le bilan décrit plus haut.

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Traitement

Parmi les différentes familles d’antihypertenseurs, les bêtabloquants semblent peu actifs et risquent d’induire des troubles conductifs ou d’avoir un effet inotrope négatif pour la fonction du greffon. L’HTA est sensible aux diurétiques, mais leur maniement nécessite une surveillance stricte pour ne pas majorer une insuffisance rénale préexistante. Les inhibiteurs calciques, très actifs, sont largement utilisés, mais parfois mal tolérés car ils majorent la tachycardie déjà présente au repos. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont actifs et bien tolérés cliniquement. En cas d’insuffisance rénale sousjacente et/ou de lésions vasculaires diffuses, une surveillance biologique étroite s’impose. Les antihypertenseurs centraux sont employés dans le cadre des bi- ou trithérapies et les vasodilatateurs artériolaires directs sont peu utilisés.

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HTA APRES TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Particularités

L’HTA, avec une fréquence de 50 à 60 p. l00, est directement liée à l’utilisation de la ciclosporine et des corticoïdes chez des patients aux coeur et reins le plus souvent sains avant la greffe.

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Mécanismes

Un tableau d’HTA très précoce et aiguë peut apparaître dans les heures suivant l’intervention. Cette HTA volume-dépendante, liée aux modifications hémodynamiques et hormonales doit être différenciée de l’HTA secondaire à la néphrotoxicité de la ciclosporine, d’apparition plus tardive (plusieurs semaines ou mois après greffe) et souvent associée à une insuffisance rénale modérée.

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Traitement

Le traitement de l’HTA aiguë repose en première intention sur les diurétiques, avec adjonction successive si besoin d’un inhibiteur calcique, puis d’un IEC et/ou d’un inhibiteur central. L’HTA secondaire tardive est sensible à la majorité des antihypertenseurs, avec de préférence, initialement, des bêtabloquants à élimination rénale, puis, en deuxième intention, un inhibiteur calcique ou un IEC; à cette trithérapie peut encore être adjoint un diurétique plutôt qu’un inhibiteur central, souvent mal supporté. Les inhibiteurs calciques, très efficaces, ont un bénéfice souvent limité par la tachycardie réflexe et/ou des oedèmes des membres inférieurs mal tolérés. Leur métabolisme hépatique interfère avec les taux sériques de ciclosporine à surveiller. Les règles de prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont habituelles, dominées par la surveillance de la fonction rénale.

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CONCLUSION

La ciclosporine a transformé le pronostic évolutif des greffes en augmentant leur survie globale, mais ce traitement s’accompagne d’une fréquence élevée d’hypertension artérielle systémique nécessitant une prise en charge spécifique adaptée à la physiopathologie dépendante du type de greffe.

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Complications Ostéo-Articulaires Après Transplantation

-* Auteurs:F. LIOTE et D. FARGE

  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site


Les complications ostéo-articulaires après greffe sont avant tout iatrogènes, secondaires aux traitements immunosuppresseurs. Elles sont aussi liées à la survenue de lésions dégénératives classiques qui s’observent à la faveur de la durée de vie obtenue après greffe. Nombreuses et fréquentes, ces complications, dont le traitement est parfois difficile en raison des interactions médicamenteuses, altèrent la qualité de vie des malades.

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PERTE OSSEUSE ET OSTEOPATHIE FRACTURAIRE

Les manifestations osseuses observées chez les greffés relèvent de la maladie initiale et de l’état osseux avant greffe, et aussi de la thérapeutique instaurée. L’ostéoporose cortisonique est la principale composante de cette atteinte osseuse.

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Mécanismes et causes de la perte osseuse

Etat osseux avant greffe

Avant greffe, de nombreux malades ont déjà une perte osseuse qui dépend de l’âge du patient, de l’organe défaillant, de la durée d’insuffisance viscérale (notamment insuffisance rénale chronique et hépatocellulaire) et d’immobilisation prolongée, de la maladie causale (différence de perte osseuse selon les hépatopathies) et des traitements administrés (glucocorticoïdes et diurétiques). Des états carentiels peuvent s’installer chez certains malades, en particulier en vitamine D, du fait de l’alitement et du mauvais état fonctionnel ou de malabsorption secondaire aux cirrhoses (ostéodystrophie hépatique).

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Ostéoporose cortisonique

La sévérité des lésions n’est pas liée au choix du dérivé cortisonique, mais est proportionnelle à son pouvoir antiinflammatoire et à la dose utilisée. Une dose supérieure à 7,5 ou l0 mg/j de prednisone entrame une perte osseuse trabéculaire chez la plupart des malades. Cet effet est reconnu chez la femme après la ménopause et chez l’homme à tout âge. Sa pathogénie apparaît multifactorielle. Les glucocorticoïdes ont une action osseuse directe, qui associe une inhibition de la fonction ostéoblastique dont témoigne la diminution précoce de l’ostéocalcine circulante, une augmentation de la sensibilité de l’os à la PTH et au l-25 (OH)2 vitamine D3, et une stimulation de l’activité ostéoclastique par l’intermédiaire de l’hyperparathyroïdie secondaire. Ils agissent aussi indirectement sur l’os par leurs effets systémiques et entrament une diminution de la fonction gonadique, une diminution de l’absorption intestinale et une augmentation de l’excrétion rénale du calcium avec hyperparathyroidie secondaire. À cela s’ajoute une réduction de la masse musculaire qui diminue la trophicité osseuse.

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Déminéralisation osseuse

L’absorptiométrie biphotonique aux rayons X permet au mieux la mesure de la densité minérale osseuse en divers sites : rachis lombaire de face (vertèbres L2 à L4), col fémoral et triangle de Ward. La perte osseuse trabéculaire est le plus souvent rapide et précoce durant les 6 premiers mois. Son intensité et sa fréquence dépendent des facteurs classiques de la perte osseuse (ménopause, doses initiales de cortisoniques) et aussi de l’organe transplanté. Secondairement, la perte osseuse trabéculaire est inconstante, voire remplacée par un gain de masse osseuse. Ainsi, après transplantation rénale ou cardiaque, la perte osseuse spontanée se poursuit selon un rythme plus lent. À l’inverse après transplantation hépatique, cette seconde phase dépend de la pathologie initiale : les cirrhoses biliaires et les cholangites sclérosantes primitives s’accompagnent souvent d’un retour à la masse osseuse initiale, voire d’un gain supérieur aux valeurs initiales, alors que les hépatites chroniques continuent à perdre de l’os, en particulier si les malades ont reçu une corticothérapie générale avant la greffe. La perte osseuse corticale régresse souvent en particulier après guérison de l’hyperparathyroidie par la greffe rénale.

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Fractures chez le transplanté

Les fractures diversement estimées selon les séries, peuvent toucher 25 p. l00 des patients. 1l s’agit, par fréquence décroissante, de tassements vertébraux, de fractures du cadre obturateur, des côtes ou du col fémoral. L’aspect radiologique est celui d’une hypertransparence globale des corps vertébraux, associée à des tassements vertébraux. Les plateaux vertébraux ont parfois un aspect condensé et hypertrophique, rappelant celui de cals fracturaires qui serait, selon certains auteurs, particulier à l’ostéoporose cortisonique. Ces tassements peuvent faire discuter une localisation osseuse secondaire d’une néoplasie due aux immunosuppresseurs.

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Traitement

Les traitements préventif et curatif luttent contre la résorption osseuse et stimulent l’ostéoformation selon 3 modalités.

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Mesures générales

Kinésithérapie et gymnastique actives sont indispensables à la trophicité musculaire et osseuse. L’immobilisation majore la résorption osseuse et doit être évitée. En cas d’immobilisation complète, un traitement antiostéoclastique par calcitonine injectable à la posologie de 50 à l0O Ul/j est indiqué pendant cette période. Le maintien d’un état nutritionnel satisfaisant avant et après greffe, la réduction des apports salés et des diurétiques qui ont un effet hypercalciuriant et des chélateurs du phosphore (gels d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) qui favorisent l’hyperparathyroidie complètent ces mesures générales.

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Modalités de la corticothérapie

Il est recommandé de réduire la corticothérapie jusqu’à la dose minimale efficace, si possible en dessous de l0 mg/j, et d’utiliser de préférence des glucocorticoïdes à demi-vie courte comme la prednisone. Le déflazacort, avec ses effets secondaires, en particulier osseux moindres, après transplantation cardiaque et rénale, a pu être utilisé sans risque de rejet en remplacement ou en relais de la prednisone; l’équivalence de dose est de l,5 mg de déflazacort pour l mg de prednisone. Les risques osseux des bolus de méthylprednisolone selon les doses cumulées restent à évaluer.

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Traitement à visée osseuse

Préventivement, chez la femme ménopausée depuis moins de 5 ans, il est logique en l’absence de contre- indication, de prescrire une oestrogénothérapie substitutive par des molécules naturelles en association éventuelle à un progestatif sous surveillance gynécologique. L’apport de l à l,5 g de calcium-élément par jour, sous la forme d’un composé pauvre en sodium et en glucose, assure la supplémentation calcique : il a été montré que l g de calcium-élément par jour réduit l’excrétion urinaire d’hydroxyproline, témoin de la résorption osseuse. L’adjonction systématique d’une supplémentation vitaminique D est souhaitable selon les besoins physiologiques de 400 Ul/j, avec une surveillance indispensable de la calcémie pour ne pas méconnaître un surdosage. L’administration de fluor comme stimulant de l’ostéoformation ou d’un bisphosphonate à visée antiostéoclastique peut être envisagée selon la fonction rénale et leur tolérance. Grâce à la densitométrie osseuse, les sujets à risque fracturaire dont le contenu minéral osseux vertébral est proche du seuil de fracture pourraient particulièrement bénéficier de ces traitements.

En cas de tassement vertébral, il est indiqué d’utiliser comme traitement curatif les traitements de l’ostéoporose : le fluor, disponible sous 2 formes galéniques : le fluorure de sodium (25 à 50 mg/j) et le monofluorophosphate disodique associé au carbonate de calcium (l00 à 200 mg/j), ou un bisphosphonate comme l’ étidronate (400 mg) administré de fa ,con séquentielle l4jours tous les 3 mois. La supplémentation calcique est indispensable au cours de ces traitements dontla durée pourrait être de 2 à 3 ans comme pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique. Les posologies de fluor sont adaptées à la fonction rénale et à la fluorémie. Le choix peut être guidé par le degré d’insuffisance rénale, les paramètres biochimiques du remodelage osseux si le facteur de résorption osseuse paraît prédominant ou si la stimulation ostéoblastique est déjà présente (taux élevé d’ostéocalcine). Toutefois, les conditions d’emploi du fluor ou des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose cortisonique du greffé sont à préciser.

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OSTEONECROSES ASEPTIQUES

Les ostéonécroses aseptiques épiphysaires (ONA) sont une complication osseuse moins fréquente depuis l’introduction de la ciclosporine A après greffe, qui a permis de réduire les doses initiales de cortisoniques nécessaires. Elles s’observent en moyenne chez 5 à 20 p. l00 des transplantés rénaux, chez l0 à l8 p. l00 des transplantés cardiaques, chez moins de 5 p. l00 des transplantés pulmonaires, chez 4 à l9 p. l00 des transplantés hépatiques et chez l0 p. l00 de greffés de moelle. Chez les transplantés rénaux et hépatiques, plus de la moitié d’entre elles surviennent au cours de la première année. Leur fréquence n’apparaît influencée ni par l’origine du greffon, ni par le type de néphropathie initiale, le temps passé en hémodialyse ou l’existence d’une hyperparathyroïdie. Ces ostéonécroses sont favorisées avant tout par la corticothérapie générale, par certaines hépatites chroniques actives; la sévérité de la GVH est le facteur de risque des greffés de moelle. Quelle que soit la greffe, la dose cumulative de glucocorticoïdes apparaît un facteur de risque moins important que leur mode d’administration : la répétition des bolus et/ou la corticothérapie prolongée per os supérieure à 40 mg/j favoriseraient la constitution des ONA.

Souvent révélées par des douleurs articulaires de rythme mécanique ou spontanées, elles peuvent être symptomatiques, de découverte radiologique sur les clichés systématiques du bassin ou du thorax. Les nécroses épiphysaires du greffé sont multifocales et bilatérales, prédominant aux zones portantes, notamment par ordre de fréquence décroissante : les têtes fémorales, les condyles fémoraux (enfant), les astragales. Ces ostéonécroses peuvent se compliquer d’arthrose secondaire, essentiellement lorsqu’elles siègent aux têtes fémorales.

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Radiographies articulaires

Sans préparation et comparatives, elles sont normales au début. Elles sont effectuées à la recherche d’une perte de la sphéricité de l’épiphyse ou d’un simple méplat, d’une image de dissection osseuse en coquille d’oeuf, ou d’opacités intracapitales. En l’absence d’anomalie radiologique, la suspicion d’ostéonécrose aseptique doit être étayée rapidement par :
a) la scintigraphie osseuse, qui montre une hyperfixation précoce du traceur sur les zones nécrosées et permet la recherche d’autres localisations;
b)surtout par l’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM) qui permet aussi un diagnostic précoce, en particulier à la tête fémorale devant un liseré d’hyposignal limitant le fragment nécrosé en séquence Tl et qui dépiste souvent une ostéonécrose fémorale asymptomatique controlatérale.

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Traitement

Il dépend du stade évolutif Au stade initial, le traitement médical par antalgiques est adapté à l’intensité de la douleur, avec mise en décharge du membre, port et apprentissage de la canne anglaise. En cas de nécrose de la tête fémorale, un forage peut être discuté précocement en l’absence d’anomalie du contour fémoral. Son efficacité antalgique immédiate est souvent assurée, mais l’effet protecteur plus lointain est inconstant. À un stade évolué, lorsque la gêne fonctionnelle l’impose, l’arthroplastie totale est réalisée pour assurer l’indolence et une reprise de la fonction dans les meilleurs délais. Les prothèses totales de hanche seront souvent préférées chez des sujets encore jeunes qui désirent reprendre une activité professionnelle. Le risque ultérieur est l’infection de la prothèse lors d’un épisode septicémique. Le résultat fonctionnel à 5 ans des arthroplasties paraît excellent, quelle que soit la greffe.

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AUTRES DOULEURS OSSEUSES EPIPHYSAIRES

Douleurs osseuses épiphysaires

Elles ont été décrites chez les transplantés rénaux, pulmonaires ou cardiaques sous ciclosporine. Ces douleurs prédominent aux membres inférieurs, évoluent par poussées et ne s’accompagnent que rarement d’une hypefixation scintigraphique. Elles surviennent souvent au cours d’épisodes de surdosage en ciclosporine et cèdent à l’arrêt du médicament. Les inhibiteurs calciques ont aussi un effet antalgique spectaculaire, dont le mécanisme est inconnu.

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Ostéosclérose épiphysaire condensante douloureuse

C’est une forme particulière d’ostéodystrophie parfois douloureuse qui a été observée chez quelques transplantés rénaux. 1l s’agit d’une ostéosclérose intéressant la plupart des épiphyses, qui se signale radiologiquement par des zones ponctuées denses semblables à celles de l’ostéopélicie. Elle est hyperfixante à la scintigraphie osseuse. Son évolution peut être spontanément favorable.

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ARTHRITES SEPTIQUES ET OSTEITES

Malgré la fréquence des épisodes infectieux à bacilles à Gram négatif ou à germes opportunistes chez les greffés, les arthrites septiques restent exceptionnelles, avec une fréquence de 0,l à 0,8 p. l00. Diabète, infections associées, infiltration cortisonique, ostéonécrose aseptique préexistante sont les facteurs prédisposants. Elles peuvent être la cause de délabrements articulaires, osseux et tendineux en particulier aux mains chez les transplantés diabétiques. Là corticothérapie peut masquer les signes inflammatoires habituels. L’hyperleucocytose peut manquer ou être déjà présente en raison de la corticothérapie. Le liquide articulaire est inflammatoire. Tous les germes doivent être recherchés, en particulier les mycobactéries atypiques ou les champignons. Malgré un traitement médical précoce, nécessitant l’immobilisation de l’articulation par attelle plâtrée postérieure, l’association de 2 antibiotiques adaptés par voie générale et des ponctions articulaires répétées, la guérison sans séquelle est inconstante. Des réinfections ou des récidives, voire une dissémination de l’infection surviennent malgré le traitement si celui-ci est institué tardivement.

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GOUTTE ET HYPERURICEMIE

Hyperuricémie chronique

L’hyperuricémie chronique est fréquente chez 30 à 84 p. l00 des transplantés rénaux et l l à 74 p. l00 des transplantés cardiaques. En revanche, elle est rare chez les greffés de moelle et absente chez les transplantés hépatiques. Due à une réduction de la clairance rénale des urates parallèle à celle de la créatinine, elle est plus fréquente sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Les diurétiques (furosémide, thiazidiques) constituent un facteur d’aggravation important. Chez le greffé rénal, les perturbations fonctionnelles et organiques, notamment tubulaires, du greffon contribuent à dégrader la fonction rénale et à majorer l’hyperuricémie.

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Goutte

Des accès goutteux sont observés quasi exclusivement chez les transplantés rénaux et cardiaques, déjà porteurs d’une hyperuricémie chronique. Ils peuvent émailler l’évolution d’une goutte déjà connue avant la transplantation ou plus souvent inopinément chez des transplantés habituellement jeunes, quel que soit leur sexe. L’inflammation articulaire est souvent diminuée par la corticothérapie générale. Le diagnostic peut n’être fait qu’au stade de goutte tophacée, voire des arthropathies uratiques. Des destructions ostéoarticulaires multiples d’apparition précoce ont été observées chez le transplanté cardiaque, homme ou femme : elles apparaissent en moins de 2 ans et s’accompagnent de tophi. L’hyperuricémie peut atteindre 950 µmol/l avec une majoration de l’insuffisance rénale. La responsabilité de la ciclosporine et surtout des diurétiques explique cette sévérité et cette rapidité d’évolution. Des surinfections des tophi ont même été rapportées. La ponction articulaire assure la diagnostic de goutte par la mise en évidence de microcristaux d’urate de sodium. Elle est surtout indiquée pour exclure une arthrite septique.

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Traitement

Le traitement de la goutte du greffé est difficile, qu’il s’agisse des accès aigus ou du traitement de fond, en raison de la prescription associée d’azathioprine. L’accès goutteux peut être traité par colchicine, dont les posologies usuelles sont réduites en raison du risque de leucopénie, voire d’agranulocytose aiguë, favorisée par l’azathioprine et l’insuffisance rénale. Les anti-inflammatoires non stéro.ïdiens sont proscrits, car l’aggravation constante de l’insuffisance rénale qu’ils entraînent a conduit à des accidents graves, avec insuffisance rénale aiguë. Les antalgiques sont largement employés en première intention, avec les précautions d’usage. Le traitement hypo-uricémiant par l’allopurinol ou les uricosuriques est de maniement difficile. En inhibant la xanthineoxydase, l’allopurinol bloque la dégradation du métabolite actif de l’azathioprine, la 6-mercaptopurine (6MP) avec accumulation de ce métabolite à l’origine d’une toxicité médullaire, de leucopénie, voire d’aplasie. Dans les suites immédiates de la greffe, il faut suspendre la prescription antérieure éventuelle d’allopurinol, le temps d’obtenir une stabilité du greffon sous azathioprine. La reprise ou l’introduction progressive de l’hypo-uricémiant peut s’effectuer si besoin à distance de la transplantation, en arrêtant progressivement l’azathioprine sous une stricte surveillance hématologique. Le recours aux uricosuriques est justifié si l’uricurie est basse, mais l’insuffisance rénale rend difficile leur emploi au long cours. L’administration d’urate-oxydase par voie parentérale permet de normaliser l’uricémie et d’améliorer certains tophi ulcérés, mais son effet limité sur le pool d’urate rend illusoire son emploi à long terme. La prévention de cette complication iatrogène passe par la réduction ou l’arrêt des traitements diurétiques, en particulier dans le traitement de l’hypertension artérielle.

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TENDINITES ET RUPTURES TENDINEUSES

Une fréquence élevée (20 p. l00) de tendinites du sus-épineux et du tendon d’Achille a été rapportée chez les transplantés d’organe. Elles sont favorisées par les fortes doses initiales de glucocorticoïdes et les fluoroquinolones. Des ruptures tendineuses, du tendon d’Achille notamment, ont été décrites, nécessitant rapidement la mise en place d’une botte plâtrée ou une réparation chirurgicale. Les ruptures étendues de coiffe (sus- et sous-épineux, au minimum), douloureuses, évaluées par arthroscanner d’épaule, peuvent bénéficier d’une réparation chirurgicale avant la survenue d’une dégénérescence graisseuse trop évoluée.

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ARTHRALGIES

Des douleurs articulaires de type inflammatoire, voire des arthrites peuvent accompagner diverses situations. Les infections virales, en particulier à CMV, sont la cause la plus fréquente de polyarthralgies ou de polyarthrite fébrile chez les greffés. Elles peuvent évoluer pendant quelques jours dans un contexte fébrile, précédant les autres manifestations de l’infection à CMV (pneumopathie, colite). Les autres virus (virus d’Epstein-Barr, hépatites B et C) peuvent également être responsables de tels tableaux douloureux articulaires. Certaines arthralgies ont une origine médicamenteuse : l’administration de sérum antilymphocytaire poly- et/ou monoclonal peut entraîner des arthralgies, des myalgies et une éruption fébrile résolutive. Ce tableau survenant 7 à l0 jours après la première administration peut être associé à l’apparition d’anticorps anti-protéines animales dans le cadre d’une maladie sérique. La diminution trop rapide de la corticothérapie générale ou, à l’inverse, les bolus de glucocorticoïdes peuvent être suivis de douleurs articulaires, voire d’épanchements articulaires transitoires de formule mécanique.

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COMPLICATIONS PARTICULIERES SELON LA GREFFE

Après greffe de moëlle osseuse

Myosites, monoarthrites et/ou polyarthrites peuvent survenir chez les patients atteints de GVH chronique. Dystrophies cutanées et atrophies musculaires sont la conséquence de la GVH chronique et de la corticothérapie prolongée. La mobilité articulaire est réduite, avec des contractures fréquentes en raison des modifications cutanées d’allure sclérodermique induites par la GVH. Les ONA surviennent essentiellement en cas de GVH chronique nécessitant une corticothérapie prolongée à fortes doses. L’ostéoporose, souvent révélée par des fractures pathologiques après un traumatisme minime, est d’origine multifactorielle : ménopause précoce après greffe, GVH chronique et corticothérapie au long cours.

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Après greffe chez l’enfant

L’ostéoporose s’accompagne d’un retard de maturation du squelette et d’un ralentissement de la croissance en hauteur. Les lignes transversales des os longs qui proviennent d’un arrêt momentané de la croissance sont plus fréquentes.

La croissance est perturbée de façon différente selon que la greffe a lieu avant la puberté ou pendant celle-ci. Après transplantation rénale, la croissance prépubertaire diffère d’un enfant à l’autre : 35 à 40 p. l00 ont une croissance accélérée, dite de rattrapage; l0 p. l00 continuent à grandir sans écart supplémentaire à la moyenne et 50 p.100 aggravent leur écart par rapport à la courbe théorique. La croissance pubertaire sous corticoides n’est pas très différente chez les filles et les garçons, avec néanmoins un pic de croissance plus fréquent chez les filles. Trois facteurs sont responsables de ces modifications : les doses initiales de corticoides, leur mode d’administration quotidien et l’existence d’une insuffisance rénale, même modérée, qui a un effet défavorable sur la croissance (croissance de rattrapage) quelle que soit la nature de la greffe.

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Après transplantation rénale

Les calcifications périarticulaires diminuent et peuvent disparaître. Leur délitement peut être à l’origine de crises aiguës microcristallines. La récupération d’une fonction rénale normale par le greffon permet la guérison de l’ostéopathie aluminique, devenue rare avec les techniques actuelles de dialyse. L’hyperparathyroidie secondaire se corrige de manière retardée, parfois l an seulement après transplantation lorsque l’hyperplasie glandulaire est importante. Sa persistance se traduit le plus souvent par une élévation de la phosphaturie et une hypophosphorémie à corriger par l’administration de phosphore. Un trouble associé de la réabsorption tubulaire du phosphore concourt parfois à l’hypophosphorémie. Des douleurs osseuses périarticulaires dues à des fissures osseuses surviennent parfois dans cette situation, avec hyperfixation du tracteur isotopique aux zones douloureuses. Une hypercalcémie peut exceptionnellement s’installer après la transplantation. Elle expose à une néphrocalcinose qui altère le fonctionnement du greffon, mais disparaît spontanément en quelques semaines à quelques mois ; la parathyro.ïdectomie est rarement nécessaire. Elle nécessite de suspendre tout traitement vitamino-calcique. Un tableau d’algodystrophie du membre inférieur, directement lié au geste chirurgical, a été observé chez 5 p.l00 des greffés rénaux dans les 3 mois après transplantation. Douleurs et gonflement d’allure inflammatoire du pied sont Iocalisés au membre du coté opéré. La scintigraphie osseuse montre une hyperfixation intense et assez diffuse aux pièces osseuses de part et d’autre de l’articulation. L’évolution sous calcitonine injectable est résolutive en moins de 4 semaines ou plus lentement.

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Après transplantation cardiaque et/ou pulmonaire

Des douleurs sternales post-thoracotomie parfois prolongées et sans gravité sont possibles, une fois exclue une infection locale osseuse ou médiastinale par les examens radiologiques et les examens microbiologiques éventuels.

Des douleurs scapulaires dans les premières semaines après la transplantation doivent faire discuter une capsulite rétractile de l’épaule ou un syndrome douloureux postpéricardotomie qui s’accompagne de myalgies, de signes généraux, de douleurs pleurales et d’une éIévation de la vitesse de sédimentation globulaire et de la protéine C réactive. Une hypercalcémie parfois sévère est possible dans le cadre d’un syndrome du lait et des alcalins favorisé par de trop fortes posologies de carbonate de calcium.

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Après transplantation hépatique

L’atteinte osseuse des hépatopathies chroniques comporte une ostéoporose et aussi une ostéomalacie (carence vitaminique D par défaut d’absorption intestinale et de synthèse hépatique) qui ont pu être dénommées ostéodystrophie hépatique. Il faut aussi tenir compte de l’hypogonadisme associé, de l’élévation de la sidérémie et d’autres malabsorptions associées. Une ostéo-arthropathie hypertrophique peut survenir en quelques mois en cas de rejet chronique. Elle disparaît après retransplantation réussie. Seules peuvent persister une discrète hyperfixation scintigraphique et les appositions périostées qui se stabilisent.

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Après transplantation pancréatique

En cas d’impotence fonctionnelle avec amyotrophie sévère chez des diabétiques souffrant de neuropathie évoluée, I’ostéoporose d’immobilisation et d’éventuelles rétractions tendineuses ont pu s’installer avant greffe. Après greffe réussie, la régression de la polyneuropathie diabétique est partielle, avec une lente amélioration; néanmoins, les éventuelles rétractions tendineuses deviennent alors accessibles au traitement médical (mobilisation, attelles), voire chirurgical.

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Livres

« Le fruit du hasard », par le Dr Pierre Tillement

 Références

 Présentation de l’auteur: Pierre Tillement est docteur en chiropractie et écrivain. Début 2003, on lui diagnostique un lymphome T lymphoblastique Stade 4. S’en suivront neuf mois de traitement et, pour finir, une allogreffe dont son frère fut le donneur. Après un an de convalescence, il a repris ses activités médicales ainsi que son travail d’écriture. Il publie en mai, aux éditions Ellébore, un ouvrage intitulé « Le fruit du hasard » qui raconte à la manière d’un journal de bord son parcours du début de la maladie jusqu’à maintenant ou presque. Cet ouvrage, porteur d’espoir, pourra aider ceux qui traversent cette terrible épreuve.

« Né en 1965, j’ai passé mon enfance à voyager : Afrique, Canada, E.U, Amérique centrale, Asie, etc. J’ai grandi au contact de la Nature, d’où ma passion pour la montagne et la vie « sauvage ». J’ai obtenu mon diplôme de chiropraticien à Toronto en 1988, et je suis devenu acupuncteur certifié (Sri Lanka) en 1994 . J’ai exercé en clinique à Milan, puis en cabinet privé. Je parle 3 langues couramment (anglais, français, italien) et une 4è assez bien (espagnol). J’ai publié 2 ouvrages de santé grand public (« La chiropractie, connaissances et applications thérapeutiques« , puis « Mal de dos, causes et thérapies« , aux éditions Ellébore, qui me suivent depuis mes débuts) ainsi que 3 romans (« Les limites du sens », puis « A corps perdu », chez Atlantica, et enfin, dans une quinzaine de jours, « Les forces vives », chez Séguier). Et puis bien sûr, la confrontation avec le cancer, début 2003, qui a mis un coup d’arrêt provisoire à tous mes projets. Depuis, je vis normalement, hormis une légère baisse de régime à laquelle je me suis habitué. »

Pierre Tillement

« Survivre à la leucémie », par le Dr Robert Patenaude

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 Références

  • Auteur: Dr Robert Patenaude
  • Date: 1994
  • ISBN: 2-89037-900-0
  • 272 pages

 Résumé: Dans Survivre à la leucémie, le Dr Robert Patenaude, lui-même atteint de leucémie en 1982, raconte son expérience avec émotion. Du choc de la nouvelle jusqu’à la guérison, il livre ici, en toute franchise, les différentes étapes qu’il a traversées: le diagnostic, l’angoisse, l’hospitalisation, la chimiothérapie, la greffe de la moelle osseuse et finalement, le formidable instinct de survie qui lui a permis de lutter contre la maladie. Puis, en tant que médecin, il fait le point sur l’ensemble des questions touchant les maladies malignes du sang: symptômes, phases de la maladie, traitements, effets secondaires, état actuel de la recherche, possibilités de guérison et, bien sûr, conseils à l’intention des malades. En plus d’être un très beau message d’espoir, Survivre à la leucémie est un ouvrage de vulgarisation exceptionnel conçu spécialement à l’intention des malades et de leur entourage. Parue en 1994, la première version de cet ouvrage Les maladies malignes du sang a été chaudement accueillie tant par la critique que par les patients et leur famille.

 Lire un extrait

 Présentation de l’auteur: le Dr Robert Patenaude est un urgentiste québécois. Depuis de nombreuses années il travaille au soutien des malades et de leur famille. Il a participé activement au développement de la recherche sur la greffe de la moelle osseuse et il croit que l’information juste et complète au patient constitue une étape cruciale dans toute forme de traitement. Il réside présentement sur la rive sud du Saint-Laurent.patenaude.jpg

 Pour commander le livre « Survivre à la leucémie »: il est normalement en vente dans toute les bonnes librairies. La référence de ce livre (le numéro ISBN) est ISBN 2-89037-900-0. Si vous ne pouvez vous le procurer de manière conventionnelle, vous pouvez commander le livre sur Internet:

  • Sur le site de la FNAC
  • Au Québec sur le site www.quebec-amerique.com. Vous y trouverez des liens vers des librairies pouvant vous expédier le livre. Son prix indicatif est de l’ordre de 25 $ canadiens.

Extrait du livre « Survivre à la leucémie »

« Je dédie ce second livre à la mémoire de ma soeur Diane.
L’espoir est le lien magique qui nous prend par la main et nous mène à la guérison. »

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Chapitre 1 – «Docteur, vous avez la leucémie»

Ayant vécu une greffe de moelle osseuse en 1982, alors que j’étais étudiant en deuxième année de médecine, je vais vous raconter mon histoire, mais en l’enrichissant des expériences d’autres gens qui ont été greffés et que je côtoie du fait de ma profession et de mon engagement dans la lutte contre le cancer. J’ai émaillé mon texte de citations et de poèmes dans le but de faciliter votre compréhension des états d’âme que le malade traverse, ainsi que sa famille, tout au long de la maladie et de son traitement.

 Le coup de massue

Octobre 1981

Dans un laboratoire de l’université, des étudiants de deuxième année de médecine préparent leurs microscopes. Pendant ce temps, un professeur aux cheveux blancs explique l’expérience qui va suivre:

«Vous devrez d’abord prélever une goutte de sang en vous piquant le bout du doigt. Puis vous diluerez cette goutte dans une solution d’eau et de sels et vous la déposerez délicatement sur la lame de votre microscope. Vous devrez faire vite, car les globules blancs ne survivent que quelques minutes hors de l’organisme.»

«Vous ajouterez des bactéries et, après avoir réglé votre microscope de façon qu’il grossisse quatre cents fois, vous promènerez la lame sous l’objectif et vous essaierez de trouver des globules blancs. Vous pourrez alors observer la phagocytose, qui, comme vous le savez, est la propriété qu’ont les globules blancs de reconnaître les bactéries et de les manger.»

«Pour réaliser cette expérience, vous travaillerez en groupes de trois étudiants.»

Comme d’habitude, je travaille avec deux amis, Serge et Stephan. Nous tirons au sort pour savoir qui sera le cobaye et je suis l’heureux élu. Nous suivons la méthode décrite par notre professeur, puis je regarde mon prélèvement.

«Eh bien! je suis chanceux, je vois six globules blancs du premier coup.»

Stephan observe à son tour et ajoute : «Tes globules blancs sont paresseux, mon vieux, ils ne bouffent aucune bactérie.»

Après un commentaire moqueur, Serge se penche aussi sur le microscope.

«Ouais, mon Bob, c’est vrai que tes globules blancs ont l’air paresseux; et quand je déplace la lame, j’en trouve facilement d’autres. C’est étrange.»

Comme je souffre d’une grippe, nous en concluons que le nombre de globules blancs est augmenté à cause de cette infection. Serge se pique alors le doigt, et nous recommençons l’expérience pour observer la phagocytose. Nous remarquons que les globules de Serge sont moins nombreux et dévorent les bactéries.

Novembre 1981

Il commence à faire froid, les feuilles sont tombées depuis longtemps déjà. Je suis assis avec deux cent neuf autres étudiants dans un local mal aéré et surchauffé. Nous attendons avec impatience la fin du cours de onze heures trente: tous les jours, nous nous rassemblons à l’heure du dîner pour pratiquer un sport. Aujourd’hui, la saison du hockey débute et nous jouons notre premier match contre l’équipe de troisième année. J’aime tous les sports, mais c’est le hockey que je préfère. Lorsque le cours se termine enfin et que je sors de la classe, une secrétaire m’interpelle :

«Robert Patenaude, c’est bien vous ?

  • Oui.
  • Le médecin de la clinique universitaire essaie de vous joindre depuis deux semaines, vous n’êtes pas souvent à la maison! Il veut vous revoir le plus tôt possible.
  • Pourquoi ?
  • Je ne sais pas, mais cela a l’air important.
  • D’accord, j’irai la semaine prochaine.
  • Non, il veut vous voir cet après-midi.
  • Ah! bon, j’irai après le hockey alors.»

Un mois plus tôt, tous les étudiants ont passé un examen physique complet incluant des prises de sang et une radiographie des poumons. Nous devons tous subir ces examens avant d’aller faire des stages dans les hôpitaux.

Le match terminé, je me présente à la clinique en me disant qu’il doit s’agir d’une MTS; pourtant, je n’ai pas de symptômes. Le médecin m’interroge :

«Avez-vous des douleurs aux os ?

  • Non.
  • Avez-vous souvent des saignements ou des bleus ?
  • Non.
  • Avez-vous perdu du poids ?
  • Non.
  • Est-ce que vous transpirez la nuit ?»

En blaguant, je lui réponds : «Ça dépend si je dors seul ou pas.»

Puis il m’examine et ajoute :

«L’examen est normal sauf en ce qui concerne votre rate, qui a augmenté de volume. Ne faites donc aucun sport violent, tels le hockey et le football, jusqu’à nouvel ordre, sinon vous risquez une rupture de la rate, ce qui pourrait provoquer une hémorragie dans votre abdomen.

  • Bon, qu’est-ce que j’ai, docteur ? Une MST ?
  • Non, il s’agit d’un problème de sang. Mais avant de vous en dire plus long, j’aimerais que vous alliez en hématologie dans un hôpital universitaire. Je vous ai pris un rendez-vous pour demain matin.»

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Complications Digestives Après Transplantation

  • Auteurs:F. BLOCH ET D. FARGE
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



La fréquence des complications digestives après transplantation d’organe et greffe de moelle osseuse varie dans les différentes publications de l à 23 p. l00 selon les critères d’inclusion, les périodes d’étude et le traitement immunosuppresseur. Elles peuvent toucher tous les organes de l’appareil digestif et sont responsables d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables. Certaines sont liées au terrain, d’autres aux traitements immunosuppresseurs, d’autres enfin à des pathologies de rencontre. Leur gravité potentielle incite à rechercher les éléments susceptibles de les favoriser au cours d’un bilan complet avant la greffe qui comprendra : une fibroscopie haute à la recherche d’une oesophagite peptique ou d’une maladie ulcéreuse, une coloscopie recherchant une diverticulose ou une pathologie précancéreuse et une échographie abdominale. Seront également recherchées des anomalies du bilan biologique hépatique et les marqueurs sérologiques des hépatites virales A, B, C et éventuellement D.

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COMPLICATIONS OESOPHAGIENNES

Les atteintes oesophagiennes sont principalement d’origine infectieuse, favorisées par l’immunodépression. Il s’agit d’infections fungiques ou virales à cytomégalovirus (CMV) ou herpès virus.

CANDIDOSES

Les candidoses oesophagiennes, isolées ou s’inscrivant dans le cadre d’une atteinte systémique, sont fréquentes (l0 à 20 p. l00). Elles sont responsables de douleurs épigastriques et rétrosternales, d’une dysphagie, de vomissements, plus rarement d’hémorragies digestives. L’endoscopie montre une paroi oesophagienne tapissée d’un enduit blanchâtre adhérent, punctiforme ou en plages plus larges, reposant sur une muqueuse rouge et parfois friable. Les biopsies avec coloration par le PAS confirment le diagnostic. En cas d’atteinte oeophagienne isolée, le traitement par fluconazole per os est en règle efficace. La fréquence des candidoses digestives justifie un traitement préventif systématique par amphotéricine B per os non absorbée.

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OESOPHAGITES VIRALES

Les oesophagites virales sont liées au CMV ou au virus de l’Herpès simplex. Elles sont le plus souvent associées à des atteintes gastro-intestinales diffuses, et peuvent précéder l’atteinte systémique. Elles sont responsables de douleurs rétrosternales ou épigastriques, d’une dysphagie et/ou d’hémorragies. L’endoscopie haute permet un diagnos tic rapide. Les lésions macroscopiques soni variables : aspects polypoïdes, ulcérations aphtoïdes, ulcérations planes plus larges sur une muqueuse congestive ou ulcérations arrondies, à bords surélevés, de petite taille, d’aspect bulleux, évocatrices d’une infection herpétique. Les biopsies mettent en évidence la présence d’inclusions virales intranucléaires dans 25 à 80 p. l00 des cas, avant les résultats des cultures virales. Les oesophagites herpétiques nécessitent un traitement par l’aciclovir pendant l0jours au minimum. Les oesophagites à CMV sont traitées par le ganciclovir pendant une durée minimale de 2l jours.

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COMPLICATIONS GASTRO-DUODENALES

ULCERES GASTRO-DUODENAUX

Les ulcères surviennent dans 50 p. l00 des cas dans les 3 mois suivant la transplantation et sont souvent révélés par une hémorragie. Les épisodes de rejet, une infection, la survenue d’une hépatite constituent des facteurs favorisants. Le diagnostic est endoscopique. Des biopsies systématiques sont nécessaires pour détecter une infection latente à CMV. Le traitement repose sur les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons. Un traitement chirurgical peut être nécessaire. Leur prévention justifie l’administration systématique d’antisécrétoires gastriques dans la période postopératoire, qui peuvent cependant modifier l’absorption des immunosuppresseurs, notamment de la ciclosporine.

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INFECTIONS A CMV

Les infections gastro-duodénales à CMV sont fréquentes, responsables de douleurs épigastriques ou abdominales et d’hémor ragies digestives parfois graves. Une diarrhée associée signe en général l’existence d’une atteinte intestinale concomitante. L’endoscopie permet le diagnostic; les lésions observées sont polymorphes : aspects de gastrite congestive ou de duodénite, gros plis cérébriformes, pseudopolypes, lésions nodulaires, ulcérations gastriques et/ou duodénales, le plus souvent multiples parfois varioliformes, de grande taille, souvent hémorragiques. Les biopsies apportent un diagnostic rapide. Le traitement par ganciclovir pendant une durée minimale de 2l jours est habituellement efficace, mais quelques cas d’hémorragies digestives fatales ont été rapportés. La gravité des infections gastro-intestinales à CMV justifie chez les transplantés leur recherche endo scopique dès l’apparition de symptômes digestifs, autorisant une mise en oeuvre précoce du traitement.

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COMPLICATIONS HEPATIQUES

Les complications hépatiques sont fréquentes après transplantation et sont dominées par les hépatites chroniques d’origine virale et leur récidive sur le greffon après transplantation hépatique.

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HEPATITES AIGUES

Les hépatites aiguës liées au virus B (HBV) sont devenues rares chez le transplanté. L’apparition d’un ictère ou d’anomalies biologiques hépatiques chez un sujet porteur chronique de l’Ag HBs doit faire suspecter une réactivation de la multiplication virale induite par le traitement immunosuppresseur ou une surinfection virale, en particulier par le virus D. Une prévention rigoureuse repose sur la vaccination précoce, surtout chez les insuffisants rénaux. L’utilisation du vaccin recombinant, parfois de doubles doses, semble en améliorer l’efficacité.

L’infection par le virus de l’hépatite C, l’HCV, est rarement responsable d’une hépatite aiguë clinique. L’apparition d’anticorps anti-HCV est tardive et inconstante. En revanche, la recherche d’ARN du virus C par PCR est fréquemment positive après transplantation.

Les hépatites aiguës liées aux virus du groupe herpès sont fréquentes. Le CMV est le plus souvent incriminé. Sa responsabilité est affirmée par la positivité de la virémie, l’ascension des taux d’anticorps anti-CMV de type IgM, enfin la présence de lésions hépatiques granulomateuses et d’inclusions cytomégaliques sur la ponction-biopsie hépatique lorsqu’elle est effectuée. Le pronostic des hépatites à CMV est le plus souvent bénin. Le virus d’Epstein-Barr, le virus Herpès de type I ou II sont plus rarement responsables d’hépatites aiguës.

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HEPATITES CHRONIQUES VIRALES

La fréquence des atteintes hépatiques liées au HBV a été estimée chez les transplantés rénaux à l4 à 33 p. l00. Les critères cliniques et biologiques habituels font souvent défaut. Après transplantation, l’augmentation des marqueurs de réplication virale chez les malades Ag HBs positifs et une apparition de ceux-ci chez 20 p. l00 environ des malades Ag HBs négatifs est fréquente. L’insuffisance hépatique est la quatrième cause de décès (14p.100) de ces malades. Plusieurs études ont montré chez les malades Ag HBs positifs une augmentation du risque de mortalité par atteinte hépatique après transplantation par rapport aux hémodialysés. Après transplantation hépatique, la récurrence de l’infection par l’HBV est de 75 à 90 p. l00. L’infection du greffon évolue soit vers la chronicité, conduisant parfois rapidement à la cirrhose, soit vers une insuffisance hépatique aiguë. La seule thérapeutique ayant fait la preuve de son efficacité est l’immunoprophylaxie continue par les immunoglobulines polyclonales anti-HBs.

Les infections par l’HCV après transplantation apparaissent plus fréquentes encore : 9 à 35 p. l00 après transplantation hépatique, l2 p. l00 après greffe rénale. Elles constituent la majorité des hépatites non A-non B posttransplantation. Leur diagnostic doit faire appel aux techniques sérologiques les plus sensibles et surtout à la détection d’ARN viral par PCR, car les transaminases restent souvent normales et les sérologies fréquemment négatives. Chez les patients infectés par l’HCV, la récidive après greffe hépatique est quasi constante. La réplication de l’HCV est accentuée après transplantation. Les hépatites aiguës ou fulminantes sont exceptionnelles, mais l’hépatite chronique active d’évolution rapide est fréquente. Le traitement par interféron est peu efficace et contre-indiqué chez les transplantés car il favorise le rejet. Le pronostic à long terme est encore mal connu.

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AUTRES ATTEINTES HEPATIQUES

La péliose, décrite chez les transplantés rénaux, est la seule lésion qui puisse être directement attribuée à la transplantation. Sa fréquence est de 2,4 à 6,5 p. l00. La maladie veinoocclusive est une complication majeure après greffe de moelle avec une incidence variable selon la nature de la pathologie initiale et du conditionnement. L’hyperplasie nodulaire régénérative est plus rare, responsable d’une cholestase et/ou d’une hypertension portale d’évolution souvent sévère. Les atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse sont fréquentes.

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COMPLICATIONS BILIO-PANCREATIQUES

PANCREATITES AIGUES

Après transplantation rénale, une pancréatite aiguë survient chez 0,5 p. l00 des patients. Sa fréquence est plus élevée après greffe cardiaque, variant entre 2,8 et l7 p. l00. De nombreux facteurs peuvent être impliqués dans le déclenchement de ces pancréatites, notamment une baisse du débit de perfusion, une vasoconstriction splanchnique ou des microembolies pancréatiques. Cela ne rend cependant pas compte des atteintes tardives. En dehors d’une origine biliaire rare, force est d’envisager le role des agents immunosuppresseurs. Le diagnostic n’est pas toujours facile et, devant tout syndrome abdominal mal expliqué, il faut évoquer ce diagnostic et rechercher une élévation de l’amylasémie et de la lipasémie, demander une échographie et surtout un examen tomodensitométrique du pancréas, qui apporte des arguments diagnostiques. 1l s’agit d’une complication sévère puisque la mortalité rapportée est de 40 p. l00, mais chez les survivants la restitution du pancréas s’effectue ad integrum. Au décours de l’épisode aigu, il convient d’éliminer de facon formelle toute atteinte lithiasique qui impliquerait une cholécystectomie préventive des récidives.

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COMPLICATIONS BILIAIRES

Les complications biliaires représentent la cause la plus fréquente de laparotomie chez les transplantés. La survenue d’une cholécystite dans les jours ou semaines qui suivent la transplantation peut poser de difficiles problèmes diagnostiques, lorsque les signes abdominaux sont abâtardis par la corticothérapie. Le diagnostic repose sur l’échographie, au besoin répétée, à la recherche d’une grosse vésicule à paroi épaissie, avec ou sans lithiase. Le traitement est chirurgical après large couverture antibiotique. À plus long terme, l’apparition d’une lithiase vésiculaire est une éventualité souvent rencontrée dans le suivi de tout patient greffé. La cause d’apparition de ces lithiases est mal élucidée. Leur survenue impose, dans tous les cas, la cholécystectomie pour mettre ces patients à l’abri de tout épisode infectieux aigu.

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COMPLICATIONS ILEO-COLIQUES

L’incidence des complications intestinales est en moyenne de 2,2 p. l00 après transplantation.

ATTEINTES DU GRELE

Au niveau de l’intestin grêle, les complications sont le plus souvent dues aux interventions préalables et se présentent sous forme d’occlusions sur brides. La survenue de Iymphomes du grêle, souvent révélés par une perforation, est fréquente.

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APPENDICITES

Les appendicites sont rares. Lorsqu’elles surviennent, elles se compliquent souvent d’abcès et de perforation, favorisés par le traitement immunosuppresseur. Seul l’examen clinique permet d’en faire le diagnostic, et il faut savoir poser l’indication opératoire lorsque un doute persiste.

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COMPLICATIONS COLIQUES

Les complications coliques sont responsables d’une lourde mortalité, oscillant entre 50 et 72 p. l00. Les perforations du côlon sont le plus souvent liées à une maladie diverticulaire. Ce risque doit inciter à lutter contre la constipation chronique et à proposer une sigmoïdectomie à froid chez les patients ayant présenté des épisodes de diverticulite. D’autres causes de perforation colique sont possibles : perforation diastatique secondaire à une colectasie ou à une stase stercorale, perforation au stade ultime d’une colite ischémique, enfin perforation secondaire à certains traitements immunosuppresseurs, ou en rapport avec une infection virale, notamment à CMV. Il ne faut pas hésiter à consulter des chirurgiens viscéraux dès qu’une complication abdominale est suspectée pour proposer une laparotomie précoce lorsque le traitement médical échoue. Cette attitude a abaissé considérablement la mortalité de ces complications, autrefois proche de 100 p. l00.

 Plusieurs dizaines de cas de colite ischémique ont été rapportés, le plus souvent dans les jours ou les quelques semaines suivant la transplantation. Elle est favorisée par la maladie athéromateuse, par des épisodes d’hypotension artérielle ou par la distension colique postopératoire. Le tableau clinique associe douleur abdominale, distension, diarrhée ou rectorragies. Après élimination radiologique d’une perforation, le diagnostic est assuré par la coloscopie. Rares sont les cas où une nécrose colique impose d’emblée un geste chirurgical. Le plus souvent, une surveillance clinique attentive et la répétition des endoscopies permet de juger de l’évolutivité des lésions et de poser l’indication éventuelle d’un acte chirurgical. La mortalité reste élevée.

 Les colites pseudo-membraneuses sont diagnostiquées par coproculture et coloscopie et traitées par antibiothérapie (vancomycine ou métronidazole).

 Des colites uIcéreuses certaines aspécifiques, d’autres liées à une tuberculose ou une infection virale peuvent entramer des saignements abondants. La fréquence des infections coliques à CMV doit conduire à effectuer des biopsies coliques étagées systématiques lors de toute coloscopie.

 De nombreux cas de pseudo-obstrucfion colique (syndrome d’Ogilvie) ont été décrits après transplantation rénale et cardiaque. Trois fois sur quatre, tout rentre dans l’ordre avec des petits moyens. Sinon, l’endoscopie permet une décompression colique, mettant ainsi à l’abri de l’ischémie caecale. Le tableau clinique réalisé par la pneumatose colique se rapproche du précédent. Mais sur les clichés d’abdomen sans préparation, des clartés gazeuses infiltrent les parois digestives, diffusent au sein des mésos et peuvent même parfois s’accompagner d’un pneumopéritoine. La pneumatose est souvent liée à une infection à CMV, et justifie la prescription de thérapeutiques antivirales. Aucun geste chirurgical n’est nécessaire, et il faut savoir éviter une laparotomie inutile, même en cas de pneumopéritoine.

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CANCERS DIGESTIFS

Le risque de survenue d’un cancer digestif après transplantation d’organe est apprécié entre 4 et l0 p. l00. Le risque de lymphome est 30 à l00 fois plus important après transplantation d’organe que dans la population générale, avec une localisation digestive présente une fois sur dix.

Cancers après Transplantation d’Organe et Greffe de Moëlle Osseuse

  • Auteurs:D. FARGE ET J.-M. EXTRA
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Le risque de développer un cancer après greffe est de 5 à 6 p. l00, 100 fois plus élevé que dans la population générale. Avant greffe, certains candidats ont eux-mêmes un risque accru de cancer, tel l’insuffisant rénal chronique chez qui la fréquence des tumeurs malignes est 7 fois plus élevée que dans la population générale; de plus, l’effet leucémogène des alkylants (cyclophosphamide) et cancérigène de l’irradiation corporelle totale est bien démontré. Après greffe, l’immunosuppression augmente le risque lié à l’oncogenèse virale, avec des différences selon les substances utilisées; plus accessoirement, la surveillance médicale intensive concourt à l’augmentation apparente de l’incidence des cancers.

Chez les transplantés d’organe, certaines tumeurs malignes se développent préférentiellement. Par rapport à la population générale, le risque relatif de lymphome est multiplié par 30 à 50, de cancer cutané par 4 à 20, de cancer du col utérin par l4, de cancer ano-génital par l00, de sarcome de Kaposi par 400, de cancer des voies urinaires par 6, de mélanome par 5 à l0, de leucémies par 4. Après greffe de moelle, le risque de tumeurs malignes secondaires à l0 ans est de l0 p. l00 : il s’agit essentiellement de lymphomes non hodgkiniens, de leucémies, de glioblastomes et de tumeurs solides variées. Si ces chiffres sont impressionnants, leur nombre absolu après greffe reste faible, car il s’agit de tumeurs peu fréquentes dans la population générale, hormis les cancers cutanés, d’excellent pronostic. Bien que réel, le risque tumoral n’intervient donc qu’en faible proportion dans la mortalité des patients.

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DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

Sources d’information

L’épidémiologie des tumeurs malignes après transplantation d’organe est plus ou moins bien connue selon les pays: aux ÉtatsUnis, les registres de Denver et de Cincinnati colligent les données depuis l968, et en Europe le registre collaboratif d’Opeltz centralise les informations. Après greffe de moelle osseuse, un registre européen des cancers secondaires collige toutes les données.

Cancers préexistants

Le bilan prégreffe écarte les candidats porteurs d’une tumeur maligne. La transplantation d’un organe issu d’un donneur porteur d’un cancer est contre-indiquée, sauf en cas de carcinome cutané de bas grade ou du système nerveux central.

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Cancers de novo

La majorité des tumeurs malignes après greffe apparaît de novo. Elles sont parfois multiples (6,4p.l00 des cas du registre de Cincinnati). L’incidence et la répartition des types tumoraux varient fortement selon les pays, l’immunosuppression utilisée et la durée du suivi, plus faiblement selon la nature de l’organe transplanté. Sous immunosuppression conventionnelle, I’incidence des tumeurs après transplantation d’organe variait de l,6 à 24 p. l00 selon les études. Aux posologies actuelles de ciclosporine, le risque global de cancer secondaire, de l,3p.l00, semble plus faible. Par contre, le délai d’apparition des tumeurs est plus court sous ciclosporine (26 mois en moyenne) que sous traitement conventionnel (68 mois) et l’utilisation plus récente des anticorps monoclonaux augmente le risque d’apparition des lymphomes.

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DONNEES VIROLOGIQUES

La plupart des tumeurs observées chez les transplantés sont associées non fortuitement à des infections virales, et de manière assez spécifique selon le type de tumeur observée: virus d’Epstein-Barr pour les syndromes lymphoprolifératifs, Papillomavirus pour les cancers cutanés et anogénitaux, virus de l’hépatite B pour les hépatocarcinomes. Ces virus jouent un rôle dans la carcinogénèse observée, même si les mécanismes précis restent encore inconnus chez l’homme.

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VIRUS D’EPSTEIN-BARR

Une forte association entre infection à EBV et lymphomes postgreffe est démontrée par les données sérologiques, la présence d’antigènes viraux et la mise en évidence du génome EBV dans les cellules tumorales. La séquence des événements intervenant dans le développement des lymphomes après transplantation peut être comparée à celle du lymphome de Burkitt africain, avec 2 étapes proposées pour la carcinogénèse: une phase initiale de prolifération polyclonale des lymphocytes B infectés par EBV de façon latente; puis une sélection clonale secondaire à des altérations génomiques spécifiques , représentées par une translocation réci – proque spécifique entre les gènes codant pour les immunoglobulines et le gène du proto-oncogène c-myc, entraînant sa dysrégulation et par un mécanisme encore inconnu à une prolifération. Les lymphomes post-greffe sont aussi de type B, mais non de type Burkitt. Dans ce cas, la phase de prolifération polyclonale est favorisée par l’immunosuppression des lymphocytes T. Par contre, le passage d’une prolifération polyclonale à une prolifération monoclonale, n’est pas lié à une altération de c-myc dans la plupart des cas. L’expression de certains antigènes (nuclear protein et latent membrane protein) est fortement augmentée dans ces lymphomes, alors qu’elle est inhibée dans les lymphomes de Burkitt. Ces antigènes viraux sont la cible de la réponse immunitaire T; leur présence dans les cellules tumorales est un indice de sensibilité à la destruction immunitaire, et donc au rôle thérapeutique possible de la diminution, voire de l’arrêt de l’immunosuppression T. La ciclosporine pourrait favoriser la prolifération des cellules B infectées par l’EBV en augmentant l’expression du gène de l’interleukine 6.

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PAPILLOMAVIRUS HUMAINS (HPV)

Il existe plus de 60 types d’HPV impliqués dans des pathologies aussi variées que les verrues, les condylomes acuminés, l’épidermodysplasie verruciforme, les cancers cutanés, les dysplasies et cancers cervicaux et ano-génitaux. Après transplantation rénale, l’ADN viral des HPV 5 et 8 est retrouvé dans 60 p. l00 des cancers cutanés, l’ADN de HPV l6 dans 86 p. l00 des dysplasies et cancers du col utérin. Les données in vitro, principalement sur des lignées de cancers cervicaux, ont permis d’établir que 2 protéines codées par le génome viral (E6 et E7), interagissaient avec 2 protéines cellulaires majeures, codées par le gène p53 et le gène du rétinoblastome, tous deux de la famille des anti-oncogènes. Cette interaction entraîne l’inhibition de ces protéines et lève donc l’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire. Cependant, d’autres facteurs interviennent dans cette carcinogénèse, comme le rayonnement ultraviolet pour les cancers cutanés, les infections herpétiques et le tabac pour les cancers du col utérin.

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VIRUS DE L’HEPATITE B

Chez les transplantés rénaux porteurs de l’antigène HBs, l’évolution vers l’hépatite chronique active ou la cirrhose avec décès par hépatome est nettement plus fréquente que chez des témoins hémodialysés porteurs chroniques de l’HBV. Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liée à l’HBV restent encore inconnus, de même que le potentiel des autres virus générateurs d’hépatite.

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DONNEES CLINIQUES

SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS

Il s’agit dans l’immense majorité des cas de lymphomes non hodgkiniens de phénotype B, originaires du receveur et associés à l’EBV. Ces syndromes lymphoprolifératifs peuvent être classés en 3 types.

 L’hyperplasie B diffuse polymorphe avec un tableau clinique ressemblant à celui d’une mononucléose, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, l’absence d’anomalie cytogénétique et de réarrangement des gènes des Ig (immunoglobulines).

 Le lymphome B diffus polymorphe, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, mais avec présence d’un réarrangement des gènes d’Ig dans une population cellulaire minoritaire.

 Le lymphome B monoclonal, caractérisé par un clone majoritaire ayant un réarrangement des gènes d’Ig et des anomalies cytogénétiques. Cytologiquement, ce lymphome est rarement monomorphe à grandes cellules, ou beaucoup plus souvent polymorphe avec un contingent de cellules plasmocytoïdes. Cliniquement, il existe des masses tumorales.

D’après les données du registre de Cincinnati, la présentation de ces lymphomes diffère selon l’immunosuppression: le délai moyen d’apparition est de 8,5 mois sous ciclosporine contre 4l mois sous traitement conventionnel; la fréquence des formes extraganglionnaires est de 59 p. l00 sous ciclosporine (proche de celle de la population générale) contre 78p.l00 sous traitement conventionnel. Les lymphomes du système nerveux central (2 p. l00 versus 42 p. l00) et les formes localisées (39 p.100 versus 54 p. l00) sont beaucoup moins fréquents sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Dans une étude récente chez 45140 transp1antés rénaux et 7630 transplantés cardiaques, 3l7 lymphomes ont été recensés, principalement durant la première année après transplantation. L’incidence des lymphomes durant cette première année est directement conditionnée par la lourdeur de l’immunosuppression, avec une fréquence plus élevée chez les transplantés cardiaques en Amérique du Nord (RR = 3) comparés aux transplantés cardiaques européens (RR = 2,l2), en cas d’utilisation de sérum antilymphocytaire ou d’OKT3 (RR = l,8) et lors de l’association ciclosporine-azathioprine (RR = l,47). Après la première année, le risque de lymphome est plus élevé chez les transplantés cardiaques (RR = 7,68) et chez les transplantés de plus de 50 ans (RR = l,87).

La fréquence des syndromes lymphoprolifératifs est analogue chez les greffés de moelle pour hémopathie maligne et pour aplasie, avec une apparition très précoce, en règle dans les 6 premiers mois postgreffe. Tous les intermédiaires entre hyperplasie B diffuse polymorphe et lymphome B monoclonal, le plus souvent associés à l’EBV, sont observés, mais d’autres tormes ont été décrites : lymphadénopathie angio- immunoblastique, Iymphome B lymphoblastique, lymphome T et maladie de Hodgkin.

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CANCERS CUTANES

Les cancers de la peau et des lèvres sont les plus fréquents après transplantation d’organe (39 p. l00 dans le registre de Denver). Cette fréquence n’est pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse soumis à une immunosuppression transitoire. Le cancer des lèvres survient chez 8p.l00 des transplantés rénaux, avec un délai moyen d’apparition de 5,3 ans (registre de Denver) et est associé une fois sur deux à un cancer cutané. Les cancers cutanés surviennent essentiellement dans les régions exposées au soleil, et leur risque cumulatif augmente avec le temps de survie du transplant, passant de l0 p. l00 après l0 ans à 40 p. l00 après 20 ans en zone de faible exposition solaire et de 3 p. l00 après l an à 44 p. l00 après 9 ans en zone de forte exposition solaire. Ces cancers surviennent en moyenne 7 à 9 ans après la transplantation et 20 à 30 ans plus tôt que chez des sujets non transplantés. Contrairement à la population générale, les carcinomes spinocellulaires sont plus fréquents que les basocellulaires. 1ls sont souvent multiples, de manière simultanée ou séquentielle, également pIus agressifs, avec 17p.100 de récidive locale et l2p.100 d’atteinte ganglionnaire dans une étude. En Austra1ie, 1’incidence des mélanomes est multipliée par 5 après transp1antation d’organe.

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CANCERS ANO-GENITAUX ET CERVICAUX

Les cancers ano-génitaux sont des carcinomes malpighiens, rares dans la popu1ation générale comme après greffe de moelle osseuse. Leur incidence est multipliée par 100 après transplantation d’organe. 1l s’agit de carcinomes épidermoïdes de l’anus et de la région périanale, de l’urètre, du pénis, de la vulve ou du vagin. 1ls représentent 3 p. l00 des tumeurs du registre de Cincinnati et sont plus fréquents chez les femmes (75 p. 100), où un tiers des lésions sont des carcinomes in situ à la différence de ce que l’on observe chez l’homme. Ils surviennent tardivement (88 mois en moyenne) et sont souvent multiples et/ou associés à des cancers cutanés et du col utérin. Les antécédents de condylomes acuminés ou d’infection herpétique et génitale sont fréquents.

L’incidence des carcinomes in situ du col utérin est multipliée par l4 après transplantation d’organe. 1ls représentent 78 p.l00 des néoplasies cervicales et l5 p. l00 des tumeurs observées dans le registre de Cincinnati. Leur délai d’apparition est en moyenne de 58 mois. 1ls sont étroitement associés avec les HPV de type l6 et l8, mais les infections, en particulier à Herpès ou à Chlamydia, et le tabagisme sont des cofacteurs importants.

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AUTRES CANCERS

 L’incidence de la maladie de Kaposi, dont l’étiopathogénie exacte reste méconnue, est notablement augmentée après transplantation d’organe. Par contre, aucune observation n’a été rapportée après greffe de moelle osseuse. La maladie de Kaposi après transplantation est plus fréquente chez les patients d’origine juive d’Europe centrale, du pourtour du Bassin méditerranéen et chez les Noirs africains, avec une prédominance masculine quasi exclusive. Parmi les 7923 transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques d’lle-de-France de l968 à l990, 4l patients ont développé une maladie de Kaposi. La fréquence du Kaposi apparaît plus élevée après transplantation hépatique, (l,42 p. 100) qu’après transplantations rénale (0,45 p. 100) et cardiaque (0,41 p. l00). Sous ciclosporine, 1’incidence du Kaposi augmente, son apparition est plus précoce en règle au cours de la première année et son évolution plus sévère. L’évolution de la maladie est fonction de l’extension des lésions lors du diagnostic et des possibilités de réduire l’immunosuppression. Les formes viscérales (stade 3,4) sont les plus graves ; les formes cutanées (stade l,2) plus fréquentes après transplantation rénale (62-75p.l00 des cas) qu’après transplantations hépatique (44p.100 des cas) et cardiaque (50 p.l00 des cas), évoluent vers 1a rémission dans 52 p. l00 des cas. Le décès est p1us souvent 1ié aux complications secondaires à la chimiothérapie (infections, hémorragies digestives) qu’à la masse tumorale elle-même. Le traitement n’est pas encore codifié : après transplantation réna1e, la survie du malade au prix du retour en dialyse doit être préférée à la mise en jeu du pronostic vital par maintien de l’immunosuppression. Après transplantation cardiaque ou hépatique, il est difficile de réduire l’immunosuppression du fait du risque de rejet fatal, et la chimiothérapie par voie générale aux stades 3-4 (vincristine, bléomycine, actinamycine + adriamycine ou dacarbazine) favorise les infections sévères associées.

 Les leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques ont une incidence discrètement augmentée (0,1 p.l00 à 0,8p.l00) chez 1es transplantés d’organe par rapport à la population générale. La grande majorité sont des leucémies myéloïdes aiguës ou chroniques. Un des facteurs incriminés est l’utilisation prolongée d’azathioprine. Après greffe de moelle, le développement d’une nouvelle leucémie, d’un type différent de la leucémie initiale, est rare, comparé au risque de récidive de l’hémopathie première. Le nombre de cas est trop faible pour supporter la théorie d’un effet leucémogène des cellules greffées à partir du donneur.

 Les carcinomes hépato-biliaires ont une incidence fortement augmentée chez les patients transplantés porteurs de l’antigène HBs.

 Tous les autres cancers à l’exception notable des cancers mammaires et prostatiques, ont une fréquence légèrement accrue, et comme certains d’entre eux sont par ailleurs déjà très fréquents dans la population générale (cancer colique et bronchique), leur survenue est possible chez un greffé d’organe ou de moelle et pose essentiellement des problèmes thérapeutiques.

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DONNEES THERAPEUTIQUES

Il est impossible, compte tenu de l’hétérogénéité des tumeurs observées (site, stade, délai) et des patients (type de transplantation et d’immunosuppression), d’entrer dans la spécificité de chaque cas, mais certaines options thérapeutiques sont communes chez tous les greffés cancéreux. Le traitement chirurgica1 est, bien sûr, 1e premier à discuter, en particulier pour les tumeurs localisées, les tumeurs cutanées et ano-génitales. La radiothérapie peut être utile en cas de cancers ano-génitaux invasifs, localement avancés ou avec un envahissement ganglionnaire. La chimiothérapie doit être réservée aux formes avancées ou métastatiques, quand son efficacité est prouvée dans l’indication traitée et qu’un bénéfice pour le patient est probable ou certain. Se pose alors le problème des risques de toxicité des anticancéreux pour le greffon, de toxicité médullaire cumulative potentielle (avec l’azathioprine), ou d’interactions pharmacologiques. L’interféron est formellement contre-indiqué après transplantation.

L’autre versant thérapeutique est l’éventuelle réduction du traitement immunosuppresseur, qui dépend de l’organe greffé, du délai postgreffe et du type d’immunosuppression. Quand le transplant est un organe vital, cette réduction consiste à arrêter l’azathioprine et à utiliser les plus faibles doses possibles de ciclosporine. Chez le transplanté rénal, il est possible d’arrêter toute immunosuppression avec, au besoin, un retour en dialyse.

En cas de prolifération lymphoïde, les indications thérapeutiques restent mal codifiées. Les hyperplasies B polymorphes et les lymphomes B polymorphes à contingent monoclonal mineur sont susceptibles de régresser totalement après réduction de l’immunosuppression et sous aciclovir. Compte tenu du rôle probable de l’EBV dans l’oncogénèse observée, l’aciclovir et le ganciclovir sont utilisés pour diminuer l’immunosuppression induite par la réplication virale active, mais restent sans effet sur les cellules infectées de façon latente. Par contre, les lymphomes B monoclonaux nécessitent un traitement plus agressif Dans les tumeurs extraganglionnaires localisées, en particulier digestives, la chirurgie d’exérèse complète peut être curative. Dans les localisations non accessibles à la chirurgie ou dans les formes disséminées, la radiothérapie ou à la chimiothérapie classique semblent nécessaires ; le pronostic est alors sombre, avec une mortalité d’au moins 80p.l00. La ciclosporine potentialiserait les effets des substances cytotoxiques, mais en diminuerait la tolérance. Certains anticorps monoclonaux ont été récemment utilisés avec succès dans quelques cas isolés.

Bien entendu, l’incidence de ces cancers doit être diminuée par une sélection des donneurs et la connaissance des risques de cancer; l’incidence des formes invasives le sera par un dépistage et un diagnostic précoces après transplantation.

La Peau Après Transplantation d’Organe et Greffe de Moëlle Osseuse

  • Auteurs: C. FRANCES ET D. FARGE
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Après greffe d’organe’ la majorité des manifestations cutanées en relation avec l’insuffisance de 1’organe transplanté régressent en que1ques mois. 11 en est ainsi du prurit’ de 1a mélanodermie diffuse qui contribue avec 1’anémie au teint terreux des insuffisants rénaux’ ou de la circulation collatérale’ de 1’ictère et des angiomes stel1aires des insuffisants hépatiques. En revanche’ d’autres lésions cutanées sont observées. L’atteinte cutanéo-muqueuse est au premier p1an de 1a GVH’ survenant es sentiel1ement après greffe de moe1 le osseuse. Les immunosuppresseurs ont des effets secondaires cutanéo-muqueux divers et fréquents’ favorisant l’apparition des infections dermatologiques’ p1us graves sur ce terrain. Les 1ésions tumorales cutanées multiples favorisées par l’immunosuppression atteignent p1us volon tiers le transplanté d’organe.

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COMPLICATIONS CUTANEES DES IMMUNOSUPPRESSEURS

Que 1e traitement immunosuppresseur soit maintenu à vie comme chez les transp1antés d’organe ou transitoirement après greffe de moel1e osseuse’ i1 est directement responsab1e de lésions cutanées spécifiques.

Corticotherapie générale prolongée

Elle induit un aspect cushingo.ïde’ une atrophie cutanée et une acné. Ces manifestations sont dose-dépendantes avec une susceptibilité individuelle différente.

Ciclosporine

Elle a aussi des effets cutanéo-muqueux’ dose-dépendants’ dominés par 1′ hypertrichose’ d’ intensité variable selon la susceptibilité individuel1e. L’hypenrophie gingivale apparaît à partir du 4e mois de traitement; elle est favorisée par une mauvaise hygiène buccale et aisément réduite par gingivectomie chirurgicale ou au laser CO2.

Sérum antilymphocytaire poly ou monoclonal

Son utilisation est souvent associée à la survenue d’éruptions morbi1liformes’ scar1atiniformes ou urticariennes’ voire d’_dème de Quincke ou de maladie sérique. Ces réactions’ prévenues par l’adjonction systématique d’antihistaminiques et de cortico’ïdes’ sont liées à l’ apparition d’ anticorps dirigés contre les protéines animales. El1es semb1ent moins fréquentes avec les globulines antithymocytaires de 1apin qu’avec le sérum anti1ymphocytaire de cheval.

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INFECTIONS CUTANEES

L’immunodépression iatrogène explique la fréquence et la gravité des lésions infectieuses chez tous les greffés.

INFECTIONS VIRALES

Les infections du groupe Herpès virus’ essentiellement à VZV et HSV’ ont volontiers une évolution prolongée et une extension inhabituelle. Ainsi’ des récurrences peuvent prendre l’aspect de primo-infections. Le recours aux antiviraux’ en particulier à l’aciclovir’ est plus large que chez le sujet immunocompétent. Etant donné la sensibilité différente de l’Herpès virus et du virus varicelle-zona à l’aciclovir’ il est important d’avoir un diagnostic précis clinique ou virologique. La sérologie a un intérêt très limité. Tout zona doit être étroitement surveillé et traité par aciclovir intraveineux en cas d’extension à plusieurs racines’ de lésions nécrotiques ou hémorragiques ou de localisation considérée comme à _ risque _ (cervicale’ périnéale…). La forme orale n’est pas utilisée dans le zona’ mais est utile en cas de récurrence herpétique d’extension limitée. Les primo-infections herpétiques et les récurrences extensives justifient la forme intraveineuse. La durée du traitement est de 3 semaines pour une récurrence et de 6 semaines pour une primo-infection’ avec traitement intraveineux initial de 10 à 15 jours puis relais per os. L’efficacité de la forme locale n’est pas démontrée chez le transplanté. Le risque de surinfection bactérienne justifie la prescription systématique d’antiseptiques.

Les infections cutanées à Papillomavirus’ plus particulièrement les verrues vulgaires ou planes’ sont volontiers multiples’ localisées préférentiellement sur les zones exposées et d’évolution chronique [3]. Elles sont observées chez 30p.l00 des transplantés d’organe. En revanche’ leur fréquence ne semble pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse par rapport à une population témoin. Du fait du r6le carcinogène qui leur a été attribué’ il est important de les détruire; différentes techniques étant possibles : cryothérapie’ applications de kératolytiques’ voire laser CO2 ou exérèse chirurgicale. Quelle que soit la méthode utilisée’ les récidives sont fréquentes’ nécessitant une surveillance étroite.

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INFECTIONS MYCOSIQUES

Les infections mycosiques cutanées du transplanté d’organe’ comme celle du greffé de moelle, sont assez voisines de celles du sujet immunocompétent. Les intertrigos dermatophytiques’ fréquemment fissurés’ constituent une pone d’entrée pour les infections bactériennes. Les antifongiques locaux sont largement utilisés. En cas d’extension importante ou de dermatophyte nécessitant un traitement par voie orale’ la terbinafine sera utilisée de préférence’ du fait de l’absence d’interaction avec la ciclosporine. Le pityriasis versicolor’ malgré son extension souvent notable’ est traité localement par des antifongiques à large spectre.

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INFECTIONS BACTERIENNES

Surtout dues à des cocci à Gram positif’ elles apparaissent dès qu’il y a une rupture’ traumatique ou infectieuse (virale ou mycosique)’ de la barrière cutanée. Ce risque justifie la prescription large d’antiseptiques à la moindre effraction cutanée. Les folliculites sont traitées par voie locale’ à moins qu’un foyer staphylococcique n’ait été mis en évidence par les prélèvements bactériologiques systématiques des orifices. Une simple folliculite doit être différenciée d’une acné induite par les cortico’ïdes et volontiers surinfectée. Cette dernière justifie un traitement antiacnéique’ notamment par les rétino.ïdes locaux. Les furoncles’ abcès’ cellulites et érysipèles ont une évolution sévère et rapide’ justifiant un traitement précoce en milieu hospitalier: furoncles et abcès sont largement excisés; l’antibiothérapie parentérale et bactéricide est débutée sans attendre les résultats des prélèvements locaux et des hémocultures systématiques’ puis adaptée à la nature du germe selon l’antibiogramme’ avec mesure du pouvoir bactéricide du sérum. La durée du traitement est fonction de la sévérité de l’extension cutanée’ au minimum 3 semaines’ sans méconnaître le risque toujours possible d’extension aux tendons et à l’os sousjacents.

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TUMEURS CUTANEES

La fréquence de certaines tumeurs cutanées bénignes ou malignes est plus élevée chez les transplantés d’organe immunosupprimés à vie que dans une population témoin [l]. Ce phénomène est moins marqué chez les greffés de moelle’ car le traitement immunosuppresseur n’est que transitoire; néanmoins’ les nævus nouveaux et dysplasiques sont plus fréquents après greffe de moelle osseuse allogénique’ et le cancer cutané est la seconde complication cutanée’ après l’infection’ de la GVH chronique.

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KERATOSES

Elles sont localisées principalement sur les zones exposées. Leur évolution habituelle est très lente’ avec possibilité de transformation en carcinome spinocellulaire. Après transplantation d’organe’ la fréquence de ces kératoses varie selon l’âge’ l’exposition solaire totale’ la carnation et l’ancienneté du traitement immunosuppresseur. Ainsi’ en Grande-Bretagne’ 7’4 p.100 des transplantés rénaux ont des kératoses’ contre 24 p.l00 en Australie. Une surveillance rigoureuse est nécessaire du fait des récidives particulièrement fréquentes et d’une transformation maligne plus rapide. Ces kératoses doivent être traitées systématiquement par cryothérapie ou applications locales de 5- fluoro-uracile. Au moindre doute de transformation ou en présence d’une infiltration’ l’exérèse chirurgicale avec examen anatomo- pathologique complet de la pièce est nécessaire. Une photoprotection est indispensable.

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KERATO-ACANTHOME

C’est théoriquement une lésion bénigne’ régressant spontanément en plusieurs mois. Chez les greffés’ sa ressemblance habituelle avec un carcinome spinocellulaire oblige à ne pas attendre la régression spontanée et à pratiquer d’emblée une exérèse chirurgicale avec contrôle histologique pour ne pas risquer de laisser évoluer une tumeur maligne. De plus’ l’existence simultanée de carcinomes spinocellulaires et de kérato-acanthomes est un phénomène connu.

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MALADIE DE BOWEN

Elle est volontiers atypique chez les transplantés’ se présentant comme une kératose’ un kérato-acanthome’ une verrue ou un carcinome spinocellulaire. Aussi’ la confirmation histologique du diagnostic estelle indispensable avant d’envisager une destruction locale par laser CO2 ou cryothérapie. Au moindre doute diagnostique’ l’exérèse chirurgicale est préférable. Une surveillance ultérieure est indispensable’ en raison du risque de récidive et de l’association fréquente avec d’autres tumeurs cutanées.

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CARCINOMES CUTANES

Il existe une nette prédominance des carcinomes spinocellulaires (s) par rapport aux basocellulaires (b) chez les transplantés (s/b = 2)’ contrairement à une population témoin non immunodéprimée (s/b = 0’l4); les Iésions sont volontiers multiples’ avec une distribution anatomique prédominant sur les zones exposées’ comme dans 1a popu1ation témoin. Chez 1es greffés de moe11e atteints de GVH chronique’ 1a préva1ence des carcinomes spinocel1ulaires semb1e accrue dans 1a bouche et sur la peau. Les carcinomes spinocel1u1aires ont un aspect souvent atypique chez 1e transp1anté : nodule u1céré évoquant des kérato-acanthomes ou verrue vulgaire à base parfois érythémateuse ou dou1oureuse. Les carcinomes basoce1lulaires n’ont pas de particularité séméio1ogique et conservent un grand polymorphisme c1inique : lésion perlée’ pigmentée’ ulcérée’ cicatricie1le’ sclérodermiforme ou érythémato-squameuse pouvant simu1er une ma1adie de Bowen. Dans certains cas’ heureusement re1ativement peu nombreux’ l’évolution de ces carcinomes est très sévère’ avec extension profonde et destructrice’ risque de disséminahon fatale.

Les expositions solaires, l’âge – de 20 à 30 ans p1us jeune chez les transplantés que dans une population témoin_’ la durée du traitement immunosuppresseur et probablement’ dans certains cas’ une infection vira1e à Papi11omavirus (HPV) interviennent dans la genèse de ces carcinomes. Le rôle des HPV est étayé par : le parallélisme épidémiologique entre verrues et carcinomes épidermo.ïdes chez les greffés’ la fréquence de l’existence de signes histologiques d’infection vira1e à HPV en périphérie de la pro1ifération et enfin la découverte dans les lésions tumorales’ par hybridation in situ’ d’ADN viral de plusieurs types de Papillomavirus humains’ dont certains oncogènes (HPVl’ 2′ 4′ 5′ 8′ l6′ l8).

Le traitement des carcinomes cutanés est essentiellement chirurgical’ avec exérèse de la lésion. En cas de carcinome infiltrant à « haut risque », la baisse du traitement immunosuppresseur doit être envisagée; une chimiothérapie est souvent nécessaire. La prévention des carcinomes repose sur la destruction systématique des dermatoses pré-épithé1iomateuses tel1es que 1es kératoses et la ma1adie de Bowen.

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MELANOME MALIN

La fréquence du mélanome malin serait 2 à 5 fois plus élevée chez 1e transplanté d’organe par rapport à des témoins appariés quant à l’âge’ au phototype et à l’exposition solaire; en revanche’ leur prévalence ne semble pas augmentée après greffe de moelle osseuse. Leur traitement est essentiellement chirurgical’ comportant l’exérèse plus ou moins large suivant l’extension de 1a tumeur’ appréciée sur 1’épaisseur de 1a lésion par l’indice de Breslow et son envahissement en profondeur se1on Clark. Leur prévention justifie l’exérèse systématique de tout nævus suspect. Un naevus est suspect s’il s’étend en surface et/ou devient po1ychrome à contours polycycliques ou surface irrégu1ière.

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MALADIE DE KAPOSI

Elle est une pro1ifération endothéliale mu1ticentrique’ de nature possib1ement réactionnel1e (voir chapitre 825). Sa héquence nettement augmentée après transplantation d’organe par rapport à une population contrôle est ainsi multipliée par 400 après greffe rénale. Elle est exceptionne1le après greffe de moe1le osseuse. La confirmation histologique du diagnostic est indispensab1e’ montrant une double prolifération ce1lu1aire constituée de cel1u1es fusiformes et vasculaires avec réaction de Perls positive. La topographie des 1ésions est variable’ avec atteinte muqueuse fréquente et vo1ontiers asymptomatique au début.

Quatre stades évolutifs définis par Khader sont utiles’ à visée pronostique préthérapeutique : lésion(s) cutanée(s) 1imitée(s) à un seul membre (stade l ) ou diffuse(s) (stade 2); formes extensives avec atteinte(s) viscérale(s) (stade 3) ou associées à une infection grave ou à une autre prolifération maligne (stade 4).

La conduite thérapeutique n’est actue11ement pas codifiée et dépend de l’organe transp1anté et de 1’extension du Kaposi. Dans tous 1es cas’ 1’inmunosuppression est réduite a minima. Une destruction des lésions cutanées n’est envisagée qu’en cas de gêne fonctionnelle ou esthétique (cryothérapie’ chirurgie’ 1aser…). Une extension ga1opante des lésions ma1gré 1a baisse de l’immunodépression ou un risque potentiel vital justifient un traitement chimiothérapique : monochimiothérapie (vinblastine’ VPl6 ou b1éomycine)’ voire polychimiothérapie’ qui accentue alors l’immunosuppression et 1e risque d’infections opportunistes.

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MALADIE CUTANEE DU GREFFON CONTRE L’HOTE

La peau est une des localisations privilégiées de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH)’ observée fréquemment après greffe de moe1le osseuse’ exceptionne1lement après transplantation d’organe ou transfusions (voir chapitre 8l0). En effet’ se1on Bi1lingham en 1966′ les manifestations patho1ogiques de 1a GVH apparaissent lorsque 3 conditions sont réunies : a) greffe d’un organe contenant des cel1ules immunitaires; b) différence d’histocompatibilité entre donneur et receveur; c) déficit immunitaire du receveur. Les mécanismes physiopathologiques exacts de la GVH restent à élucider et ses manifestations cliniques ont été arbitrairement séparées de manière chronologique entre aiguës ou chroniques’ selon qu’elles surviennent respectivement avant ou après le l00ejour postgreffe.

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GVH AIGUE

L’atteinte cutanée quasi constante est la p1us évocatrice des manifestations de 1a GVH aiguë. La fréquence de 1a GVH aiguë varie de 6 à 90 p. l 00 se1on l’ âge’ l’incompatibi1ité HLA et 1es protocoles de prévention adoptés; chez l’adulte après greffe de moel1e HLA- identique’ l’incidence moyenne est de 35 p. l00. El1e se manifeste le plus souvent entre J7 et J2l après la prise de greffe’ par un exanthème maculo-papuleux’ disséminé’ à début aigu’ prenant une disposition morbil1iforme ou scarlatiniforme. L’atteinte pa1mo-p1antaire et auricu1aire est relativement évocatrice’ avec nappes érythémateuses et éventuel1e desquamation; l’érythème buccal est fréquent. Très rarement survient une fragilité épidermique avec bulles et décollement’ correspondant au syndrome de Lyell-GVH. Quatre stades cliniques sont définis selon l’étendue des lésions’ dont la sévérité est corrélée au pronostic. La biopsie cutanée systématique apporte des éléments diagnostiques (avec 4 stades de sévérité croissante) devant 1a présence d’un infiltrat 1ymphocytaire dans le derme superficiel à 1a jonction dermo-épidermique et d’une vacuolisation ou nécrose des kératinocytes’ plus particulièrement de 1’assise basa1e et des fo1licules pi1eux’ qui’ très intense’ peut être responsable d’un c1ivage dermo-épidermique avec décol1ement cutané. Les données immuno-histochimiques sont contradictoires’ mais toutes plaident pour un phénomène de cytotoxicité directe des ce1lules CD4+ ou CD8+ avec action des cytokines produites par 1es cel1ules T activées (TNF’ perforine…)’ dont témoignent la présence d’un infiltrat T CD8+’ CD4+ ou mixte; 10 à 30 p. 100 des ce1lu1es 1ymphoïdes sont des cellules NK; il n’y a pas de lymphocytes B.

Ces manifestations cutanées’ cliniques ou histo1ogiques’ ne sont pas spécifiques et peuvent s’observer notamment au cours de toxidermies ou d’infections virales. Le diagnostic est conforté par la présence d’une atteinte hépatique ou digestive. Le traitement de la GVH aiguë repose sur 1a corticothérapie à fortes doses (1 à 3 mg/kg/j)’ plus rarement 1a cic1osporine; cyc1ophosphamide et sérum antilymphocytaire sont réservés aux fonnes sévères. Le thalidomide serait une alternative dans les cas difficiles. Le traitement du syndrome de Lyell-GVH est décevant’ avec une mortalité proche de 100 p. 100′ liée à la sévérité des autres atteintes viscérales de la GVH et aux surinfections cutanées.

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GVH CHRONIQUE

La peau est atteinte dans presque tous les cas de GVH chronique dont la prévalence elle-même atteint 30 à 50 p. l00 chez les greffés de moelle allogénique ayant survécu plus de 6 mois. La GVH chronique cutanée se manifeste principalement par des lésions lichéniennes et sclérodermiformes concomitantes ou successives.

 Les lésions lichéniennes papules violines ou érythémateuses à surface discrètement squameuse plus ou moins confluentes’ atteignent surtout la région périorbitaire’ les oreilles’ les paumes des mains (avec parfois aspect trompeur d’une dyshydrose) et les plantes des pieds; elles se localisant fréquemment sur des zones de traumatismes’ d’infection ou de radiothérapie. L’atteinte endobuccale’ associée dans 90 p. l00 des cas’ est un lichen plan buccal avec 1ésions 1eucop1asiques des joues’ de 1a 1angue’ du palais ou des lèvres et dans les formes les plus sévères’ des érosions mu1tip1es douloureuses. Un syndrome sec bucca1 et oculaire est quasi constant’ responsable de surinfections candidosiques. Les ongles peuvent être atteints avec une onychoatrophie et des ptérygions’ les organes génitaux également avec risque de phimosis.

 Les lésions sclérodermiformes forment des plaques indurées scléreuses mal limitées avec hyperpigmentation précoce ou poïkilodermie en regard. Ces lésions sont 1oca1isées’ électivement aux grands plis et aux membres inférieurs’ ou généralisées à début inflammatoire’ ou d’emblée sc1éreuses et a1ors extrêmement invalidantes. La rétraction fibreuse avec adhérence de la peau aux p1ans profonds entrame des ulcérations mécaniques très lentes à guérir. Hi sto1ogiquement’ 1es 1és ions 1ichén i ennes précoc e s res ssemb1ent aux images de GVH aiguë avec infiltrat 1ymphoïde dermique et épaississement de 1’épiderme associés à une nécrose kératinocytaire p1us ou moins importante. Les lésions sclérodermiformes tardives correspondent à une atrophie épidemmique marquée’ avec destruction progressive des annexes et fibrose co1lagène du derme papi1laire et réticulaire. En immuno-histochimie’ 1’infi1trat 1ymphocytaire T est CD3+’ CD8+’ et 1a fibrose ll constituée de procollagène 111.

 Les lésions lichénoïdes sont assez bien contrô1ées par les corticoïdes (l mg/kg/j de prednisone initia1ement) associés aux immunosuppresseurs (azathioprine 1’5 mg/kg/j) pendant une durée habitue1le de 9 à 12 mois se1on l’évolutivité des lésions; la réponse est plus variab1e dans 1es formes sc1érodermiformes. La photothérapie et 1es autres traitements par voie généra1e (D-pénici11amine’ irradiation lymphoïde tota1e’ échanges plasmatiques) sont encore à éva1uer. Prévention des infections’ a1imentation hyperprotidique’ larmes artificie1les’ protection so1aire’ hydratation cutanée sont des éléments importants du traitement symptomatique à ne pas nég1iger.

Aspects Psychologiques et Psychiatriques Après Traitements par Greffe

  • Auteurs: S. M. CONSOLI ET M. BAUDIN
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



L’attente d’une transplantation d’organe ou d’une greffe de moel1e osseuse, sa réalisation, la haute surveillance médicale qui caractérise les suites opératoires constituent une série d’épreuves qui engagent en profondeur les capacités de résistance physique et morale des patients auxquels ces techniques s’adressent. Les équipes de transplantation ont progressivement pris l’habitude de s’associer le concours de psychiatres et de psychologues, aussi bien pour évaluer la faisabilité d’un tel projet de soin et tenter de prévenir les différents accidents de parcours de type comportemental ou émotionnel, que pour apporter une aide spécifique aux futurs greffés et aux greffés au cours des périodes les plus difficiles du suivi.

L’utilité de la collaboration des psychiatres et psychologues s’étend à l’entourage des greffés et aux équipes soignantes. En effet, la greffe constitue aussi une véritable épreuve pour la famille du patient, qui le plus souvent vient de vivre des angoisses multiples, liées à l’évolution d’une maladie chronique vers la phase terminale. Même éprouvée, cette famille conserve un rôle de premier plan, et sa participation active à la prise en charge du patient mérite d’être soutenue.

Enfin, le psychiatre et le psychologue apportent aussi leur soutien à l’ensemble de l’équipe soignante à l’occasion de réunions d’équipe, visant essentiellement l’expression des difficultés de prise en charge des patients : déception lorsqu’un patient ne répond pas à l’attente générale de l’équipe, hostilité lorsque des patients ne se montrent pas assez coopérants, difficultés à faire le deuil de patients particulièrement investis en cas de décès ou tout simplement lors de leur sortie.

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EVALUATION PSYCHOLOGIQUE AVANT GREFFE

Principaux objectifs de l’evaluation psychologique

L’objectif initial de cette évaluation est de mettre en évidence l’existence de contre-indications psychiatriques à la greffe’ en précisant notamment le risque de non-observance médicamenteuse ultérieure. La non-observance peut alors’ en effet’ constituer une menace vitale immédiate ; dans tous les cas’ elle compromet gravement les efforts déployés jusque-là par l’équipe soignante et par le patient lui-même. Seuls l’alcoolisme récent et la toxicomanie’ qui témoignent d’un jeu avec la mort’ semblent être dissuasifs pour la plupart des équipes. L’évaluation de l’observance antérieure doit être nuancée’ car elle peut être liée à l’échappement itératif aux différentes thérapeutiques proposées’ toutes plus ou moins palliatives. Elle ne saurait donc’ à elle seule’ présager d’une mauvaise observance ultérieure quant à la prise de la ciclosporine. Par contre’ le non-respect des consignes diététiques dans le passé est certainement un élément de pronostic péjoratif.

Les greffes cardiaques et hépatiques se situent souvent dans un contexte d’urgence où le pronostic vital est en jeu. Il n’en est pas tout à fait de même pour les greffes de rein’ puisque reste la possibilité d’attendre en dialyse le meilleur moment psychologique pour pratiquer la greffe. L’existence d’antécédents psychiatriques ne prédit pas forcément une observance défectueuse. La greffe reste possible dans de nombreux cas psychopathologiques : psychose équilibrée’ psychose maniaco-dépressive’ troubles de la personnalité. Le role du psychiatre ne sera pas de mettre à l’écart de tels patients’ mais de prévoir dès l’évaluation une aide adaptée.

Le deuxième temps de cette évaluation consiste à repérer’ au moyen d’un entretien semi-directif’ le fonctionnement psychique actuel et passé du patient’ avec une attention particulière aux capacités d’adaptation du patient face aux événements traumatiques de sa vie (deuils’ maladies antérieures). Chaque fois que possible’ l’entourage du patient’ notamment le conjoint’ mérite d’être rencontré et évalué à son tour’ d’abord dans le but de rassembler le maximum d’informations sur le patient’ sur sa place dans la famille’ ses capacités d’adaptation’ mais surtout pour évaluer la qualité du support que constitue l’entourage et mesurer le degré d’implication de ce dernier dans le projet de greffe. En cas de transplantation d’organe pour un enfant’ il importe d’évaluer l’investissement parental dans ce projet à long terme. Des changements dans les relations familiales ont été mis en évidence’ en particulier lorsqu’il s’agit d’un donneur apparenté.

Peu d’attention a été portée à l’évaluation du donneur’ mais certains la proposent systématiquement’ en particulier en cas de greffe rénale ou de greffe de moelle avec un donneur vivant apparenté : sont ainsi pris en compte la stabilité psychique’ la structure de personnalité’ le degré de motivation du donneur’ l’existence de pressions familiales pour le don.

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Facteurs psychologiques et pronostic vital

Diverses caractéristiques psychologiques relevées lors du bilan avant greffe permettent de prédire la survie des greffés cardiaques à 2 ans de l’intervention’ indépendamment de la gravité de la défaillance cardiaque terminale conduisant à la greffe: un plus grand élan vital’ des relations affectives ou des investissements sociaux stables’ enfin’ et de manière très significative’ la faculté de réprimer l’angoisse de mort. Ce dernier élément souligne la fonction protectrice d’une retenue émotionnelle dans un contexte de menace vitale majeure. L’évaluation de la stabilité du couple’ de la répartition des r6les familiaux’ de l’implication du conjoint dans le projet de la greffe est essentielle’ car de tels éléments semblent’ eux aussi’ comporter une valeur pronostique considérable.

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COMPLICATIONS PSYCHIATRIQUES DES GREFFES

Période prégreffe

Pour la majorité des patients présentant une défaillance organique grave’ la période prégreffe est associée à un déclin physique rapide’ voire à un état d’invalidité totale. Les insuffisants rénaux sous dialyse peuvent’ dans la plupan des cas’ maintenir une insertion socio-professionnelle et une autonomie acceptable. La lourdeur de la réalité vécue et les conséquences directes des défaillances organiques sousjacentes’ des traitements administrés’ expliquent la fréquence des troubles anxio-dépressifs et des psycho-syndromes organiques alors observés. Les troubles anxio-dépressifs nécessitent avant tout’ en tant que troubles de l’adaptation’ un soutien psychologique approprié du patient (voire de son entourage)’ en favorisant la verbalisation mais sunout en renforçant les capacités à _ faire face _ à une réalité mena,cante. Le traitement de l’anxiété et de la dépression peut aussi nécessiter des psychotropes: chez les insuffisants rénaux’ les antidépresseurs sont généralement bien tolérés’ en prenant garde à l’élimination rénale de la plupart des produits ; chez les insuffisants cardiaques’ les antidépresseurs de nouvelle génération seront préférés aux tricycliques classiques’ qui présentent des risques cardiotoxiques.

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Suites de greffe

 TROUBLES ANXIEUX

Ce sont les plus fréquents. Leur survenue est aisément compréhensible dans un contexte de complication postopératoire’ de traitements contraignants ou à l’occasion d’un épisode de rejet. Il impone également de tenir compte d’un _ effet de soupape _ chez des patients qui ont déployé d’énormes efforts pour contrôler leurs émotions en période préopératoire et se permettent plus de spontanéité lorsque le danger commence à s’éloigner.

 TROUBLES DE L’HUMEUR

Egalement fréquents’ ils s’observent la plupan du temps à la sonie de réanimation ou en fin d’hospitalisation’ lorsque les patients se retrouvent dans leur contexte familial. La dépression accompagne souvent un vécu de désillusion: elle peut en effet résulter d’attentes insatisfaites ou de difficultés relationnelles que la greffe n’a pu’ magiquement’ effacer. Par ailleurs’ toute greffe’ même celle dont l’issue est favorable’ implique un travail de deuil inévitable: deuil d’une fonction corporelle ou d’un organe’ dont le greffon vient prendre le relais’ deuil parfois des relations privilégiées qui s’étaient nouées entre le patient et l’équipe soignante (c’est le cas de certains insuffisants rénaux en dialyse)’ deuil aussi du donneur anonyme dont la mort a pu être secrètement souhaitée pour que la greffe puisse avoir lieu.

 CONFUSION MENTALE

Elle est surtout observée chez les transplantés cardiaques’ cardio-pulmonaires et hépatiques dans la période postopératoire immédiate. Elle est nettement moins fréquente depuis la baisse des doses de conicoïdes nécessaires’ grâce à la ciclosporine.

 EPISODE PSYCHOTIQUE AIGU

Il peut survenir plusieurs jours (parfois 2 à 4 semaines) après l’intervention. Les thèmes du délire sont variables’ souvent à type de persécution’ mais il peut s’agir également du déni de l’intervention elle-même ou encore du déni de l’affection causale. Chez le transplanté cardiaque’ la survenue de tels troubles semble plus en rapport avec la longueur du séjour en réanimation (une semaine environ) qu’avec la toxicité de la circulation extracorporelle. Pour une greffe de moelle osseuse’ l’isolement en secteur stérile dure environ 6 semaines. Aux troubles du sommeil’ à la pene des rythmes physiologiques et à l’angoisse de mon présente dans les services de réanimation’ s’ajoute’ dans les services privilégiant la technicité’ une penurbation des contacts interpersonnels’ engendrée par les précautions d’asepsie indispensables chez ces patients immunodéprimés (masques’ casaques’ gants’ etc.). Un cenain nombre de mesures contribuent à prévenir ces décompensations psychotiques : relation médecin-malade plus étroite et plus personnalisée’ tenant compte des éléments de personnalité du patient’ mise en place d’objets provenant de l’univers familier’ lutte contre les troubles du sommeil.

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REPRESENTATION DE LA GREFFE ET DE L’ORGANE GREFFE

Remaniements de l’image du corps

Le plus souvent’ les patients considèrent l’organe transplanté non comme une partie d’eux-mêmes’ mais comme un objet étranger sur lequel ils n’ont aucun droit. De plus’ chaque organe est associé à des représentations imaginaires plus ou moins spécifiques : le c_ur véhicule les émotions’ le foie les humeurs… Chaque patient devra donc progressivement intégrer ce nouveau greffon aux pouvoirs plus ou moins magiques et l’assimiler comme un élément naturel. Toute greffe confronte le patient à la représentation de sa propre mort’ mais aussi à celle d’une mutilation et’ bien souvent’ à celle de la mort même du donneur (à l’exception des greffes de rein et de moelle osseuse avec donneur vivant apparenté). Mutilation et mort sont craintes et conjurées par toute une gamme de mécanismes de défense’ allant du déni massif et de l’adoption d’un discours dénué d’affects de type _ scientifique _ à une subexcitation d’allure maniaque.

Dans notre expérience’ lors des entretiens menés avant et après la greffe’ le contraste entre les attitudes et les paroles du malade et celles de leur partenaire et de leurs enfants est saisissant. Si le patient ne peut tout penser’ tout évoquer’ son entourage aborde très souvent et directement l’angoisse de mort associée à la greffe. Mais la greffe représente aussi la vie : elle est vécue comme un moyen d’effacer la maladie et comme une renaissance. Cenains auteurs ont même parlé de syndrome de Lazare. Des patients ont ainsi pu comparer leur greffon à _ un nouvel enfant _. Les épouses de greffés cardiaques peuvent vivre elles aussi l’attente de la transplantation de leur mari comme une grossesse et la réalisation de la greffe comme une mise au monde.

L’ autre thème qui apparaît très fréquemment après transplantation d’ organe concerne plus précisément le corps du patient’ possédé’ habité par l’esprit du donneur. Le patient peut avoir le sentiment parfois de _ vivre à deux dans le même corps _ ou le fantasme d’une nouvelle jeunesse’ fantasme panagé’ non sans quelque jalousie’ par le conjoint du greffé. L’identité sexuelle du donneur est aussi une source d’interrogations. C’est particulièrement le cas lorsque le donneur est de sexe oppposé et que le receveur craint d’en acquérir les caractéristiques sexuelles. A cette dimension fantasmatique s’ajoutent dans la réalité les modifications corporelles’ liées surtout aux corticoïdes’ à l’aménagement du point de biopsie’ aux cicatrices.

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Dette à l’égard du donneur et de l’équipe de transplantation

Chez les greffés cardiaques, la verbalisation de fantasmes se fait sunout au cours de la période postopératoire : le donneur est évoqué’ ainsi que’ parfois’ la culpabilité du receveur d’avoir souhaité secrètement la mort d’un donneur pour que la transplantation puisse avoir lieu. Il impone d’aider le patient à surmonter un tel mouvement de culpabilité’ sans en étouffer pour autant l’expression’ et de savoir reconnaître dans les élans de gratitude du greffé à l’égard de telle infirmière _ élue _ parmi les autres’ ou de tel médecin ou chirurgien’ considéré comme un _ sauveur_’ la dimension de la dette contractée à l’égard d’un donneur anonyme et de sa famille. De retour chez eux’ certains greffés ont tendance à jouir intensément de leur vie nouvelle avec parfois l’allure d’un véritable déni de l’intervention et de ses conséquences ; d’autres’ au contraire’ entrent avec scrupule dans cette phase’ se surveillant sans cesse’ toujours prêts à revenir à l’hôpital se mettre à l’abri d’une angoisse de mourir qui ne les quitte plus; d’autres’ enfin’ manifestent une attitude de vigilance attentive à l’égard du greffon et de leur santé en général’ témoignant ainsi du respect que leur inspire le cadeau précieux qui leur a été fait.

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READAPTATION SOCIALE ET QUALITE DE VIE DU GREFFE

Les résultats des publications concernant la qualité de vie du transplanté sont globalement encourageants’ tout en tenant compte des différences flagrantes entre le statut du dialysé en attente de transplantation rénale’ et celui des candidats à une transplantation cardiaque’ pulmonaire ou hépatique’ ou en attente de greffe de moelle osseuse. La majorité des greffés se déclare satisfaite de la vie quotidienne. Sont considérés par les patients comme ayant changé de façon significativement positive : l’accomplissement de soi’ la capacité de projection dans le futur’ la perception de soi’ la qualité du support social’ le sens de l’indépendance. Les greffés cardiaques expriment cependant assez fréquemment certains sympt6mes’ qui n’ont que peu d’impact sur leur satisfaction globale d’avoir été greffés’ mais posent tout de même des questions au corps médical : il s’agit de troubles en rapport avec la modification de l’aspect physique (faciès cushingo.ïde’ hirsutisme) et surtout de troubles sexuels (impuissance’ baisse de la libido).

Ces résultats’ tantôt très encourageants’ tantôt plus nuancés’ n’empêchent pas la persistance’ souvent problématique’ d’une forte dépendance médicale’ entretenue par le risque toujours présent d’un nouveau rejet’ d’une nouvelle complication du traitement anti-rejet ou d’une rechute de la maladie iuitiale’ notamment chez les greffés de moelle. Les associations de transplantés jouent un r6le certain’ en aidant les greffés à faire bon usage de leur autonomie retrouvée’ tout en préservant une alliance constructive avec le corps médical.

Toute transplantation oblige le patient à une réflexion sur ses objectifs prioritaires. Certains redécouvrent leur famille’ leurs amis’ de nouveaux centres d’intérêts’ tels que le spon ou les voyages. En contrepartie’ de nombreux greffés se heurtent à la dure épreuve de la réalité’ lorsqu’ils s’efforcent de retrouver leur statut social antérieur : déclassement professionnel’ surprotection de l’entourage’ aussi bien professionnel que familial’ difficulté à souscrire une assurance-vie sont là pour leur rappeler leur différence. Face à de telles difficultés’ certains préferent la préretraite ou l’invalidité.

Les transplantés’ surtout lorsqu’il s’agit d’organes aussi symboliques que le coeur ou le foie entretiennent une fascination dans l’imaginaire collectif qui peut cenes les valoriser’ mais aussi les piéger. Héros malgré eux’ entraînés à témoigner dans les médias sur les prodiges de la médecine moderne ou en faveur des dons d’organe’ nombreux sont ceux qui’ en privé’ expriment leur aspiration secrète à ne plus être regardés comme des êtres surnaturels et à se sentir à nouveau des _ gens comme tout le monde.

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Mécanismes et Expression Clinique de la GVH

-* Auteurs : Dr Stéphane VIGNES, Pr Dominique FARGE
Service de médecine inteme, Hôpital Saint-Louis, Paris

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Points Forts à Comprendre

Les antigènes d’histocompatibilité du donneur sont les principales cibles du rejet de greffe d’organes.

La réaction du greffon contre l’hôte est le mécanisme inverse du rejet d’allogreffe : les antigènes du receveur deviennent la cible des cellules du donneur.

L’IL-2, produite par les Iymphocytes CD4+, est la principale cytokine au cours de la réaction de rejet.

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Les mécanismes immunologiques complexes du rejet d’une allogreffe et de la maladie du greffon contre l’hôte font intervenir les différents éléments du système immunitaire qui concourent au rejet du non-soi par deux processus complémentaires : l’immunité cellulaire, dépendant principalement des cellules T et des cytokines, et l’immunité humorale, médiée par les anticorps produits par les cellules B. Le système immunitaire, dont le rôle est de protéger l’individu contre toute substance étrangère, est caractérisé par sa spécificité pour l’antigène, sa capacité à distinguer les antigènes du soi et du non-soi et enfin par sa mémoire pour permettre une réponse anamnestique plus forte lors de la réintroduction de l’antigène initial. Parmi les nombreuses substances antigéniques faisant l’objet d’un polymorphisme au sein de l’espèce (allotypes), la principale cible du rejet de greffe est l’ensemble des antigènes tissulaires, codés par des gènes exprimés à la surface des membranes cellulaires, définissant les systèmes d’histocompatibilité. Trois principaux systèmes interviennent dans le rejet de greffe:

1) le système des groupes sanguins ABO et Lewis correspond à des molécules tissulaires très fortement antigéniques;
2) le système HLA (Human Leucocyte Antigen) code pour l’identité du soi (HLA classe 1) et le contrôle du rejet du non-soi (HLA classe II);
3) un ensemble d’autres systèmes d’histocompatibilité appelés mineurs qui codent pour des antigènes de transplantation présentés sous forme de peptides en association avec les produits du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur ou du receveur.

L’expression clinique du rejet d’allogreffe est étroitement liée à la nature de l’organe greffé, à l’intensité du rejet (suraigu, aigu ou chronique) et aux possibilités de manipuler la réponse immunologique du receveur afin d’éviter la réaction de rejet par le receveur en cas de greffe d’organe, ou par le greffon lui-même vis-à-vis de son hôte en cas de greffe de moelle.

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Définitions

 Autogreffe: greffe d’organe ou de tissus lorsque donneur et receveur sont le même individu.

 Greffe syngénique: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur génétiquement identique (jumeaux homozygotes).

 Allogreffe: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur génétiquement différent au sein d’une même espèce.

 Xénogreffe ou hétérogreffe: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur appartenant à deux espéces animales différentes.

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Principaux éléments du système immunitaire impliqués dans le rejet de greffe et de la maladie du greffon contre l’hôte

Cellules

1. Cellules présentant l’antigène

Les cellules de la lignée monocytes-macrophages, comprenant les monocytes du sang circulant et les macrophages tissulaires, constituent les principales cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T. L’antigène étranger est capté, internalisé, puis dégradé par une action enzymatique. Cette transformation produit des peptides allogéniques, qui sont ensuite exprimés à la surface des monocytes macrophages en association avec les molécules HLA de classe II. Cette étape s’accompagne, entre autres, de la sécrétion de cytokines (Tumor necrosis factor a, interleukine 1, interleukine 6) et d’enzymes (protéases, Iysozyme) par le monocyte-macrophage. D’autres cellules non phagocytaires peuvent intervenir dans la présentation de peptides allogéniques, notamment les cellules dendritiques du thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de l’épiderme et des Iymphocytes B.

2. Lymphocytes T

Ils ont un rôle majeur dans la réponse immunitaire cellulaire et agissent directement comme cellules effectrices. Chez l’homme, tous les Iymphocytes T expriment le récepteur CD2, mais la voie majeure d’activation Iymphocytaire T dépend de l’acquisition d’un récepteur TCR (T Cell Receptor) spécifique de l’antigène et couplé au CD3 sous la forme d’un complexe CD3/TCR à la surface cellulaire, qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles. Le complexe CD3 transmet à 1’intérieur de la cellule un signal d’activation lorsque le TCR est stimulé par l’antigène.

Trente pour cent des Iymphocytes T circulants expriment le récepteur CD8, qui reconnaît les antigènes d’histocompatibilité de classe I. Deux types de lymphocytes T portent le marqueur CD8: les lymphocytes T cytotoxiques exerçant une cytotoxicité directe sur les cellules cibles sans l’intermédiaire d’une cellule présentatrice d’antigènes et les Iymphocytes T suppresseurs qui modulent l’activité des cellules B et T.

Soixante-dix pour cent des Iymphacyles T circulants expriment le marqueur CD4. Ils sont appelés Iymphocytes T auxiliaires ou « helper » et reconnaissent les antigènes d’histocompatibilité de classe II. Ils participent à la transformation des Iymphocytes B en cellules productrices d’anticorps et à la différenciation des cellules T cytotoxiques. On distingue 2 types de sous-populations Iymphocytaires CD4+ selon leur profil de sécrétion de cytokines après stimulation antigénique: 1) les CD4+ Thl sécrètent de l’interleukine 2 (IL-2), de 1’interféron gamma (IFN gamma), activent les macrophages et sont également responsables de l’hypersensibilité retardée; 2) les Iymphocytes CD4+ Th2 secrètent de l’IL-4, de 1’IL-5 et de 1’IL-10, entrament la production d’IgE, la stimulation des éosinophiles et des mastocytes. Les Iymphocytes T CD4+ Thl exercent une action inhibitrice sur les Th2 et réciproquement.

Molécules d’adhésion : les interactions cellulaires font intervenir avec l’adhésion des Iymphocytes T, différents types de cellules: les macrophages, les cellules B avec lesquelles ils coopèrent, et les cellules-cibles d’une réaction de cytotoxicité. Le CD31TCR établit une liaison spécifique avec ces différentes cellules, mais d’autres molécules ou adhésines favorisent l’adhésion en se fixant sur leurs ligands spécifiques: LFA I (Iymphocyte fanction associated antigen) avec ICAM I (inter cellular adhesion molecule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA I.

Les molécules d’adhésion.
Les adhésines augmentent la liaison
du récepteur des cellules T à l’antigène :

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3. Lymphocytes B

Les Iymphocytes B matures expriment à leur surface des immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rôle de récepteurs spécifiques de l’antigène, et différents marqueurs de surface, dont les molécules HLA de classe I et de classe II. Après stimulation antigénique, ils proliferent en présence d’IL-4, puis se différencient en plasmocytes en présence d’IL-6. Le plasmocyte sécrète initialement des immunoglobulines de type M, de même spécificité que l’IgM de surface exprimée par le Iymphocyte B, puis lors d’une seconde stimulation antigénique (réponse secondaire) des IgG ou d’autres immunoglobulines d’isotype différent (IgA ou E) exprimant la même région variable qui caractérise la reconnaissance de l’antigène.

4. Cellules NK (natural killer) et cellules K (killer)

Les cellules NK représentent environ 2 % des lymphocytes périphériques circulants. Non restreintes par le système majeur d’histocompatibilité, elles n’adhèrent pas et ne phagocytent pas, mais peuvent reconna~tre par leur récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines, différentes cellules cibles recouvertes d’anticorps. Leur cytotoxicité correspond alors au phénomène de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity), à médiation cellulaire en l’absence de complément. Ces cellules sont alors appelées cellules K.

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Cytokines

Les cytokines, glycoprotéines solubles, sont sécrétées par certaines sous-populations Iymphocytaires T et par les monocytes. Elles agissent à distance lors d’une réaction inflammatoire mais surtout permettent l’activation des cellules du système immunitaire (lymphocytes B, T, macrophages), des cellules responsables des réponses cytotoxiques et de celles liées à l’hypersensibilité retardée.

 L’interleukine 1(IL-1), sécrétée par les monocytesmacrophages, est la première cytokine intervenant dans la maturation et l’activation des Iymphocytes B et T après contact antigénique et contrôle l’induction des récepteurs de 1’IL-2.

 L’interleukine 2 (IL-2) est au centre de la réaction de rejet de greffe et représente la cible de plusieurs traitements immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclonaux). Elle est produite par les Iymphocytes T CD4+ Thl après stimulation antigénique en présence d’IL-1. L’IL-2 n’agit que sur les Iymphocytes T activés exprimant un récepteur de haute affinité pour cette cytokine (IL-2 R). Elle stimule leur prolifération, ainsi que la production de cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable à l’expression de l’hypersensibilité retardée. Elle stimule également la prolifération des Iymphocytes B et la production d’immunoglobulines.

 L’interleukine 4 (IL-4) synthétisée par les Iymphocytes T CD4+ Th2, agit sur la prolifération des Iymphocytes B, la production d’immunoglobulines et induit l’expression des antigènes de classe II. L’IL-4 peut également agir sur les macrophages en augmentant leur cytotoxicité.

 L’interleukine 6 (IL-6) synthétisée par les monocytesmacrophages et les Iymphocytes B et T, induit la prolifération des Iymphocytes B et la différenciation en plasmocytes avec production d’immunoglobulines. Elle active les Iymphocytes T, induit la différenciation des Iymphocytes cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec augmentation de la phagocytose.

 L’interféron Gamma (IFN y), produit par les Iymphocytes T activés, est un puissant activateur des macrophages. Il augmente l’expression des molécules de classe II à la surface des macrophages et des Iymphocytes B. Il augmente également l’activité des Iymphocytes cytotoxiques et des cellules NK ainsi que sa propre synthèse.

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Cellules productrices des cytokines
et principales actions

Cytokines Cellules sécrétrices Actions principales
IL-1 Lymphocytes B et T Macrophages Prolifération des lymphocytes T activés par l’antigène
IL-2 Lymphocytes T CD4+ Prolifération des lymphocytes T4 Différenciation en lymphocytes cytotoxiques
IL-4 Lymphocytes T CD4+ Prolifération des lymphocytes B Augmentation de l’expression du HLA II à la surface des LB
IL-6 Monocytes Macrophages Différenciation en lymphocytes cytotoxiques, différenciation des lymphocytes B en plasmocytes
IFN gamma Lymphocytes T activés Augmentation de l’expression du HLA de classe II à la surface des macrophages et des lymphocytes B
TNF alpha Monocytes Macrophages Lymphocytes T Activation et chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles

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Antigènes exprimés par les cellules du greffon

Trois groupes d’antigènes exprimés en abondance à la surface des membranes cellulaires sont impliqués dans les mécanismes immunologiques du rejet de greffe.

1. Antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH ou HLA)

Les gènes codant les antigènes d’histocompatibilité, qui interviennent dans l’identité du soi (HLA classe I) et le contrôle du rejet du non soi ou régulation de la réponse immune (HLA classe II), sont situés sur le bras court du chromosome 6 et réunis dans le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) découvert par Jean Dausset en 1958. Le typage HLA d’un individu, initialement par technique sérologique ou de microlymphotoxicité et maintenant par biologie moléculaire, permet de définir les produits géniques issus de chaque chromosome parental et donc ses 2 haplotypes. Les antigènes HLA de classe I, sont la cible de la Iymphototoxicité due aux cellules T CD8+. Les antigènes HLA de classe II, qui présentent l’antigène aux cellules T CD4+, induisent la transformation blastique des cellules T dans la réaction Iymphocytaire mixte.

Les antigènes HLA de classe I sont constitués de 2 chaînes polypeptidiques: une chaîne lourde de 45 kDa, codée dans le CMH, qui porte la variabilité et est associée de facon non covalente à une chaîne légère, codée en dehors du CMH (chromosome 5), identique pour toutes les molécules: la ß2 microglobuline. Les antigènes HLA A et B sont les principaux antigènes HLA de classe I et correspondent aux produits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et HLA B. Il existe un troisième locus de classe I, HLA C, situé entre HLA A et B. Les antigènes HLA C sont moins immunogéniques et, en pratique, ont une importance moindre dans les typages tissulaires réalisés. Les antigènes HLA de classe I sont exprimés par toutes les cellules nucléées de l’organisme. Les cellules lymphoides expriment beaucoup plus d’antigènes HLA de classe I que les cellules parenchymateuses. À ce jour, plus de 120 allèles de HLA classe I ont été mis en évidence. De nouveaux gènes appartenant au système HLA classe I ont été récemment mis en évidence: E, F, G, H, J et pourraient avoir un rôle dans le rejet de greffe. Les antigènes HLA de classe II sont des glycoprotéines transmembranaires, hétérodimériques comportant une chaîne a et une chaîne ß associées de manière non covalente. La région du CMH codant les antigènes de classe II, appelée HLA D, est subdivisée en 3 sous-régions: HLA DP, DQ et DR. Les antigènes HLA de classe II sont exprimés par certains types cellulaires seulement: Iymphocytes B, macrophages, cellules endothéliales et cellules dendritiques. À ce jour, plus de 150 allèles ont été mis en évidence. L’expression des antigènes HLA, notamment de classe II, est augmentée pendant le rejet. Les infections virales associées à un rejet jouent le rôle d’inducteur puissant pour l’expression des antigènes HLA par l’intermédiaire d’une sécrétion d’IFN gamma.

2. Antigènes des groupes sanguins

Système ABO: les antigènes de groupes sanguins érythrocytaires ABO sont de puissants antigènes de transplantation. Le locus ABO a 3 allèles A, B et O : gènes A et B codominants, gène O récessif avec 4 génotypes possibles (A, B, AB, O). Les antigènes A et B sont présents sur les hématies, mais aussi sur certaines cellules épithéliales et endothéliales. Des anticorps anti-A ou anti-B immuns, encore appelés allo-anticorps, peuvent apparaître à la suite d’une immunisation (grossesse, transfusions). La compatibilité dans le système ABO doit être rigoureusement respectée pour toute transplantation d’organe.

Autres systèmes antigéniques des groupes sanguins: de nombreux autres alloantigènes sont portés par les globules rouges notamment antigène Rhésus, antigènes des groupes Kell, Duffy et Kidd. À la différence des antigènes A et B, il n’existe pas d’anticorps naturels contre ces autres systèmes antigéniques érythrocytaires, qui peuvent être néanmoins responsables d’allo-immunisation. En pratique, la compatibilité dans tous ces autres systèmes antigéniques des groupes sanguins n’est pas requise pour réaliser une transplantation d’organe.

3. Antigènes mineurs d’histocompatibilité

Le rôle de certains antigènes indépendants du CMH et du système ABO dans le rejet des greffes est démontré par la survenue de rejet chez des receveurs d’allogreffe HLA identiques. La nature des antigènes mineurs d’histocompatibilité est encore mal connue. Il s’agit principalement d’antigènes exprimés par les cellules endothéliales vasculaires et par les monocytes du donneur. Les cellules endothéliales qui expriment les antigènes de classe I et II, les antigènes du système ABO sont des cibles privilégiées des réactions de rejet. Le rôle des antigènes mineurs d’histocompatibilité est variable selon l’organe greffé. L’antigène érythrocytaire Lewis et des antigènes mâles, codés par le chromosome Y, pourraient être impliqués dans le rejet de greffe d’organe et dans la maladie du greffon contre l’hôte.

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Mécanisme du rejet de greffe

L’étape initiale majeure de la réaction de rejet est la reconnaissance des antigènes étrangers du greffon par les éléments du système immunitaire après présentation par les cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T CD4+ qui permet alors l’activation en cascade et la différenciation des différentes cellules du système immunitaire. L’importance relative des différents mécanismes effecteurs du rejet est difficile à apprécier, mais tous concourent à l’apparition des lésions histologiques caractéristiques du rejet d’allogreffe.

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Anticorps et complément : mécanisme humoral

Les anticorps présents chez le receveur se fixent sur un antigène du greffon. Le complexe antigène-anticorps active le système du complément, avec afflux et activation des polynucléaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant à la Iyse cellulaire qui représente l’étape finale. Ce mécanisme explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps préformés après sensibilisation préalable aux alloantigènes (notamment HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont détectés par la positivité du cross match avant la transplantation (sérum du receveur mis en présence avec les Iymphocytes B et T du donneur) qui contre-indique la greffe.

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Cellules T cytotoxiques

Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T CD4+ qui sécrètent de l’IL-2, détruisent les cellules du greffon par reconnaissance des antigènes HLA de classe I (ou parfois de classe II), après contact, synthèse de perforine et Iyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par induction d’une apoptose (mort cellulaire programmée). Ce type de rejet, fréquent, avec infiltration du greffon par des cellules mononucléées, notamment des cellules T activées, peut entraîner une fibrose mutilante.

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Cytotoxicité dépendante des anticorps: ADCC

Les cellules NK sont en nombre très important dans le greffon au cours des réactions de rejet. Les cellules K du receveur se fixent, par l’intermédiaire de leur récepteur du fragment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes d’anticorps et entraînent leur Iyse sans intervention du complément. Ce mécanisme pourrait être mis en jeu dans les lésions de vascularite observées au cours du rejet chronique.

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Hypersensibilité retardée

Les Iymphocytes CD4+ reconnaissant les antigènes HLA de classe II du greffon permettent de recruter et d’activer des macrophages. Ces derniers libèrent des enzymes Iysosomiales et entraînent la Iyse de la cellule cible du greffon. Peu de Iymphocytes T sont nécessaires pour recruter un grand nombre de macrophages et entraîner des dégâts cellulaires importants.

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Expression clinique du rejet d’allogreffe d’organe

Le rejet est un phénomène constant, sans périodicité, dont le diagnostic est avant tout histologique. L’expression clinique du rejet de greffe varie selon des facteurs génétiques et la nature de l’organe transplanté.

GVH cutanée chronique
(forme lichénienne)
GVH cutanée chronique
(forme scléreuse)



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Rejet suraigu

Il se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement de la continuité vasculaire par un infarctus du transplant, parfois associé à une coagulopathie de consommation. Des rejets suraigus peuvent survenir en l’absence d’anticorps préformés détectés par le cross match.

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Rejet aigu

Il survient à partir du 4e jour après la greffe et se traduit par des signes généraux, fonctionnels et biologiques qui varient selon l’organe transplanté.

1. Après transplantation rénale

Le rejet aigu précoce plus fréquent au cours des premiers mois peut associer: fièvre, augmentation du volume ou de la sensibilité du greffon, prise de poids avec chute de la diurèse, apparition ou majoration d’une hypertension artérielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance rénale, une baisse de la natriurèse et parfois une protéinurie. La biopsie rénale affirme le diagnostic et apprécie la gravité et l’étendue des lésions.

2. Après transplantation cardiaque

Le rejet aigu, plus fréquent dans les 6 premiers mois, est le plus souvent asymptomatique diagnostiqué par la surveillance échographique (diminution de la contractilité segmentaire ou globale) et histologique systématiques. Les signes cliniques ou électriques, beaucoup trop tardifs, témoignent d’un rejet aigu gravissime. La biopsie endomyocardique permet d’affirmer le diagnostic et de classer le rejet selon sa gravité histologique.

3. Après transplantation pulmonaire

Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqué par la surveillance systématique clinique, spirométrique (baisse du peak-flow et les débits distaux) et radiologique (infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scanner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchio-alvéolaire permettent de différencier l’infection du rejet, qui peuvent coexister, et d’apprécier la sévérité histologique des lésions.

4. Après transplantation hépatique

Le rejet aigu peut être asymptomatique ou se traduire cliniquement par une asthénie, une fièvre, une hépatomégalie, une ascite ou un ictère. Souvent, seules des anomalies biologiques isolées, cholestase ou cytolyse, motivent la biopsie qui va confirmer la diagnostic.

5. Après transplantation pancréatique

La survenue du rejet pose un problème diagnostique en l’absence de marqueur précoce du rejet du pancréas endocrine. En cas de greffe combinée rein-pancréas, l’élévation de la créatininémie est considérée comme le marqueur le plus fiable du rejet pancréatique. La biopsie à l’aiguille, délicate techniquement et non dénuée de risques, reste d’interprétation difficile.

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Rejet chronique

Le rejet chronique, d’étiologie multiple mais avant tout immunologique, est responsable d’une altération progressive et irréversible de la fonction du greffon. Histologiquement, il réalise une vasculopathie chronique spécifique de l’organe greffé, essentiellement fibrosante et proliférante. Les lésions d’artériosclérose accélérée du greffon diffèrent de celles de l’athérome classique, car elles sont diffuses et circonférentielles, avec hyperplasie concentrique de l’intima, respectant la limitante élastique interne et d’évolution rapide en quelques mois.

La symptomatologie du rejet chronique varie selon l’organe greffé. Après transplantation rénale, il se traduit par une insuffisance rénale lentement progressive et une hypertension artérielle parfois associées à une protéinurie. Après transplantation cardiaque, se développe une coronaropathie chronique indolore, car l’angor est asymptomatique sur un coeur dénervé. L’apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque est très tardive. Après transplantation pulmonaire, apparaissent des lésions de bronchiolite oblitérante avec symptômes d’insuffisance respiratoire chronique (dyspnée, surinfection). Après transplantation hépatique, le rejet chronique se traduit par une cholestase biologique isolée, puis par un ictère progressif évoluant vers une insuffisance hépatocellulaire. Après transplantation pancréatique, réapparaissent une insulinodépendance et (ou) une insuffisance rénale en cas de transplantation rein-pancréas.

Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est la retransplantation avec un risque de récidive accrue sur le deuxième greffon. Le meilleur traitement est avant tout préventif par le diagnostic et le traitement précoces des épisodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de risque de la maladie athéromateuse (voir: « pour approfondir » à la fin de ce document).

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Mécanismes et expression clinique de la maladie du greffon contre l’hôte

Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allogénique, par déficit immunitaire pathologique ou consécutif à l’immunosuppression, et si le greffon contient des lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnaître les antigènes du receveur et induire une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD: graft versus host disease). La GVHD nécessite :
1) une différence d’histocompatibilité entre donneur et receveur;
2) la présence de cellules immunocompétentes dans le greffon capables de réagir contre les antigènes d’histocompatibilité de l’hôte
3) une impossibilité du receveur de rejeter la greffe.

Les mécanismes immunologiques sont incomplètement connus, mais la GVHD est liée à l’activation des lymphocytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les antigènes majeurs et mineurs différents du système HLA du receveur. L’activité cytotoxique est, soit directe par les Iymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement d’autres cellules effectrices et la sécrétion de cytokines (IFN gamma, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment à partir de la flore digestive, pourraient avoir une antigénicité croisée avec des alloantigènes de l’hôte ou causer une activation non spécifique des macrophages ou des cellules présentatrices d’antigènes.

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GVHD aiguë

Elle survient généralement dans les 100 jours suivant la greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une fréquence de 30 à 70 % selon la greffe considérée malgré le traitement préventif. Les trois organes cibles sont: la peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aiguë est classée en 4 grades de gravité croissante, selon le degré d’atteinte des 3 organes-cibles et avec altération plus ou moins marquée de l’état général: grades I et II de pronostic favorable, grade III de pronostic réservé, grade IV presque toujours mortel.

Score clinique de sévérité de l’atteinte des
organes-cibles au cours de la GVHD aiguë

 Peau

Sévérité Peau
+ Eruption < 25% Surface Corporelle
++ Eruption 25-50% Surface Corporelle
+++ Eruption généralisée
++++ Epidermolyse bulleuse

 Foie

Sévérité Foie
+ Bilirubine : 10-30 mg/l
++ Bilirubine : 30-60 mg/l
+++ Bilirubine : 60-150 mg/l
++++ Bilirubine : > 150 mg/l

 Tube digestif

Sévérité Tube Digestif
+ Diarrhée > 500 ml/24h
++ Diarrhée > 1000 ml/24h
+++ Diarrhée > 1500 ml/24h
++++ Douleurs abdominales sévères ou hémorragies

Grades de sévérité de la GVHD aiguë

Grade Peau Foie Tube Digestif Altération de l’état général
I + à ++ 0 0 0
II + à +++ + + Discrète
III ++ à +++ > ++ > ++ Marquée
IV >=++ >=++ >=++ Sévère

1. Peau

Il s’agit d’une éruption maculopapuleuse, prurigineuse, inflammatoire, d’évolution fluctuante, touchant le visage, la paume des mains et la plante des pieds, douloureuse dans les deux derniers territoires. Elle peut s’étendre au tronc, à la racine des membres puis à l’ensemble du tégument. Toutes les formes sont possibles depuis l’éruption localisée jusqu’au syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent être atteintes (conjonctive, organes génitaux externes). Le diagnostic de certitude est histologique: foyers de nécrose, vacuolisation des cellules basales de l’épiderme, oedème et infiltration du sous-épiderme et habituellement mais inconstamment en immunomarquage, des Iymphocytes T CD8+.

2. Tube digestif

L’atteinte du tube digestif est souvent retardée. Elle s’exprime typiquement par une diarrhée à quantifier, avec douleurs abdominales et vomissements. Des hémorragies digestives sont possibles. En cas d’atteinte colique basse, un syndrome rectal peut être au premier plan. Les biopsies, rarement indiquées, peuvent révéler une atrophie villositaire, une destruction des cryptes intestinales et une infiltration Iymphocytaire de la lamina propria.

3. Foie

L’atteinte hépatique se traduit par un ictère d’intensité variable, avec cytolyse initiale régressant progressivement alors que se développe une cholestase sans insuffisance hépatocellulaire. L’histologie retrouve des foyers de nécrose éosinophile, une destruction des canaux biliaires, une hypertrophie des cellules de Küpffer et des infiltrats lymphocytaires péribiliaires. Elle est indispensable au pronostic et guide le traitement.

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GVHD chronique

Par définition, la GHVD chronique, généralement mais non constamment précédée par une GVHD aiguë, apparaît plus de 100 jours après la greffe, mais ses manifestations peuvent être plus précoces. Elle survient chez environ 50 % des patients et atteint, à des degrés variables, la peau, les muqueuses et le foie. Elle est classée en formes limitées [peau et (ou) maladies hépatiques] ou extensives. La symptomatologie de la GVHD chronique évoque certaines maladies systémiques, dites « auto-immunes » (sclérodermie, syndrome de Gougerot-Sjögren ou cirrhose biliaire primitive). La GVHD chronique entraîne la persistance d’un déficit immunitaire responsable d’infections tardives potentiellement mortelles (infections à CMV, aspergillose).

1. Peau et muqueuses

L’atteinte cutanée est quasi constante avec des zones d’hyper ou d’hypopigmentation, planes (type lichen plan) ou associées à des papules, avec des formes lichéniennes ou scléreuses. Il peut s’agir d’une éruption érythémateuse diffuse avec desquamation survenant après exposition solaire, sur un territoire irradié ou sur des lésions infectieuses (zona). L’atteinte muqueuse entraîne un syndrome sec buccal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjögren. Histologiquement, existent une nécrose épithéliale, un infiltrat mononucléé riche en cellules CD8+ et une fibrose épithéliale et sous-épithéliale.


2. Foie

L’atteinte hépatique, très fréquente (95 % des cas), se traduit par une cytolyse hépatique d’intensité variable et une cholestase parfois responsable d’un ictère. Elle peut mimer une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout histologique: atteinte des canaux biliaires majeure avec parfois leur destruction complète, infiltrats inflammatoires péribiliaires avec différenciation plasmocytaire et destruction hépatocytaire au contact des lymphocytes.

3. Autres manifestations

La GVHD chronique s’accompagne de l’apparition d’autoanticorps dans 10 à 60 % des cas: anticorps antinucléaires, anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus récemment anticorps anticytosquelette et antinucléolaires. Des tableaux évolués peuvent être observés avec différentes atteintes évocatrices d’une maladie systématique proche de la sclérodermie. L’atteinte oculaire, parfois asymptomatique dépistée par le test de Shirmer, est caractérisée par une kérato-conjonctivite sèche avec irritation et photophobie. L’atteinte pulmonaire grave réalise un tableau de bronchiolite oblitérante avec pneumopathie obstructive résistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pronostic vital. L’atteinte digestive est rare au cours de la GVHD chronique, mais peut entrâîner des troubles de la motricité oesophagienne. Des neuropathies périphériques, polymyosites voire myasthénies sont possibles. Les arthropathies sont secondaires aux rétractions tendineuses et à l’amyotrophie d’origine mixte, spécifique lice à la GVHD, et cortisonique.


Points Forts à Retenir

Les manifestations cliniques du rejet d’allogreffe sont tardives après transplantations d’organes et le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur l’histologie du greffon.

Dans la forme aiguë de la GVHD, les organes cibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.

Dans la forme chronique de la GVHD, les organes-cibles principaux sont la peau et le foie. Les manifestations cliniques et biologiques peuvent prendre l’aspect de maladies systémiques telles qu’un syndrome de Gougerot-Sjögren, une sclérodermie ou une cirrhose biliaire primitive.

Pour approfondir…

« Principe de traitement du rejet aigu du greffon après transplantation d’organe »

Il dépend de la sévérité et de la nature de l’organe transplanté et repose classiquement sur une corticothérapie à forte dose en bolus intraveineux pendant 3 jours. L’efficacité du traitement est jugée rapidement sur la régression des signes cliniques ou biologiques, échograpaiques ou radiologiques et (ou) sur les résultats d’une biopsie de contrôle. En cas d’échec, un traitement immunosuppresseur plus important par répétition des bolus de corticoïdes intraveineux seuls ou associés à une cure de 3 à 10 jours de sérum anti-lymphocytaire poly ou monoclonal, parfois suivi d’une augmentation de la corticothérapie per os à la dose de 1 mg/kg par jour avec décroissance secondaire, permet en règle générale de contrôler le rejet. Les rejets suraigus irréversibles sont extrêmement rares et surviennent soit très précocement soit en cas de retard diagnostique. La prévention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosuppresseur de fond et l’acquisition progressive d’une tolérance du greffon.

Mécanismes du Rejet d’Allogreffe

  • Auteur : B. CHARPENTIER
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Depuis les premieres descriptions cliniques du rejet aigu d’allogreffe, il y a une trentaine d’annees, ce probleme qui semblait irreversible et incontournable a beaucoup evolue. A l’heure actuelle, le rejet aigu d’allogreffe precoce est le plus souvent controle en augmentant l’immunosuppression; souvent ecrete, il passe inaper,cu et est difficile a distinguer des autres causes de dysfonction d’organe. Pourtant, toute transplantation implique une reconnaissance allogenique chez le receveur, donc un mecanisme immunologique beaucoup plus complexe qu’une simple reponse a un antigene soluble. D’un point de vue d’immunologie fondamentale, la transplantation d’organe ne devrait pas reussir, tant sont << fortes >> les barrieres d’histocompatibilite et tant est grande la frequence des Iymphocytes precurseurs alloreactifs. Et pourtant, la transplantation d’organes est une therapeutique efficace, avec des survies d’allogreffe de 😯 a 90p.1OO a un an.

Il y a une vingtaine d’annees, Medawar demontrait que, chez le lapin, une greffe de peau provenant d’un autre lapin etait rejetee par un mecanisme actif avec une memoire et un rejet accelere et specifique des allogreffes secondaires. Plus tard, Medawar, Brent et Billingham montraient que des animaux rendus tolerants, a leur naissance, par l’injection de cellules allogeniques, ne rejetaient pas les greffes de peau du meme donneur. Ce double concept de rejet et de tolerance continue, en grande partie, a gouverner l’immunologie de transplantation, mais la complexite de ces deux phenomenes reste telle que leur elucidation complete est encore lointaine [1, 5].

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ASPECTS MORPHOLOGIQUES ET FONCTIONNELS
DU REJET D’ALLOGREFFE

Greffes de peau

Une autogreffe ou une greffe syngenique de peau est rapidement vascularisee des les 2-3 premiers jours et a un aspect normal aux 4e-5e jours; I’architecture de la peau est conservee avec seuls quelques infiltrats de cellules inflammatoires dues au traumatisme chirurgical.

Une allogreffe primaire entre deux individus genetiquement differents d’une meme espece a un comportement initial analogue a l’autogreffe avec retablissement vasculaire, mais tres rapidement s’installe une infiltration perivasculaire de Iymphocytes, Iymphoblastes, plasmocytes et macrophages. Vers le 7e jour, la greffe commence a se necroser, a s’epaissir avec necrose totale et ob*struction de la vascularisation vers le 10ème jour. Le greffon est elimine, faisant place a une cicatrice. Une difference d’histocompatibilite entre donneur et receveur accelere ce processus si elle est tres forte, le retarde parfois sur plusieurs semaines si elle est faible, donnant alors l’aspect trompeur d’une greffe toleree tandis qu’un rejet chronique peut etre demontre sur une biopsie.

Les allogreffes secondaires effectuees a distance (semaines ou mois) d’une premiere greffe sont rejetees de fa,con acceleree. L’evolution dans les 3 ou 4 premiers jours est identique a celle de la greffe primaire, hormis le cas precis du rejet hyperaigu du a des anticorps preformes. Mais des que la vascularisation de la greffe s’etablit, le rejet intense detruit le greffon entre le 5e et le 7e jour. Fait essentiel, le rejet secondaire est specifique des antigenes d’histocompatibilité du premier donneur; une deuxieme greffe d’un donneur non lie genetiquement au premier ne subit pas de rejet accelere.

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Greffes d’organes

Le destin des greffes d’organes allogeniques est fondamentalement le meme que celui des greffes de peau, mais les modalites du rejet different d’un organe a l’autre, la peau etant le tissu le plus rapidement rejete [2].

Le rejet aigu d’allogreffe renale [8] debute entre le 4e et le 6e jour posttransplantation, avec infiltration de l’interstitium renal par des cellules mononucleees (Iymphocytes, monocytes, macrophages) et _dème parfois tres important. Arterioles et glomerules sont initialement normaux mais, si le rejet continue a evoluer, des lestons arteriolaires (agregats de plaquettes, de fibrine et prol i ferati on intimale) et glomerulaire s (i schemie glomerulaire , fibrose) apparaissent. Dans les rejets chroniques, I’infiltrat cellulaire inflammatoire est generalement modere; par contre la fibrose interstitielle est extensive, avec proliferation de l’intima et de la media des vaisseaux de moyen et petit calibres et lestons des glomerules aboutissant a leur destruction.

En clinique, le rejet des greffes d’organe se traduit par la perte progressive des fonctions des greffons: montee de la creatininemie et chute de la natriurese pour le rein; alteration de la fonction myocardique pour le cceur; elevation de la bilirubine, des transaminases pour le foie; hyperglycemie pour le pancreas; anomalies radiologiques et fonctionnelles respiratoires pour les poumons.

Les rejets secondaires d’organes se traduisent par un rejet accelere ou meme hyperaigu de type humoral. Ce dernier entrame une necrose typique du greffon dans les minutes ou les heures suivant la transplantation.

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Cas particuliers

Sites privilegies Certaines allogreffes ne subissent pas de rejet lorsque le greffon est implante dans un site peu accessible aux Iymphocytes du systeme immunitaire (chambre anterieure de l’ceil. tissu cerebral, poche jugale du hamster).

Tissus privilegies Certains tissus peu ou pas vascularises, tel le cartilage, resistent au phenomene du rejet.

Xenogreffes Leur destin depend de l’etendue des differences entre donneur et receveur, avec des especes concordantes et discordantes. La plupart sont rapidement rejetees, parfois de fac,on hyperaigue, si le receveur possede des anticorps naturels anti-espèce du donneur.

La reaction du GVH (graft versus host ou greffon contre l’hote) peut etre consideree comme l’inverse ou le symetrique de la reaction de rejet. Le greffon developpe une reaction de rejet contre l’hote, lui-meme incapable de rejeter le greffon. Pour que cette reaction se developpe, essentiellement au cours de la greffe de moelle, il faut que les cellules greffees soient immunocompetentes (en general des Iymphocytes T) et que l’hote soit immunoincompetent pour des raisons immunologiques (irradiation, drogues immunosuppressives) ou genetiques (injection de cellules parentales a un hybride Fl).

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ASPECT IMMUNOLOGIQUE DU REJET D’ALLOGREFFE

Au cours du rejet de greffe, des modifications interviennent au niveau local, c’est-a-dire le greffon, mais aussi regional (ganglions drainant le territoire de la greffe) et enfin systemique.

Au niveau du greffon

Il existe une reaction de type inflammatoire avec nombreux infiltrats perivasculaires de Iymphocytes T actives, monocytes et Iymphocytes B. Ces cellules sont capables de proliferer en presence des cellules du donneur in vitro et de les Iyser par une reaction de cytotoxicite a mediation Iymphocytaire. Un double flux cellulaire existe en sens inverse entre greffe et hote. La greffe est rapidement envahie par des cellules immunocompetentes de << phenotype receveur >> dans les aires perivasculaires, en particulier au niveau des capillaires veineux, phenomene connu depuis de nombreuses annees. Ce processus necessite la presence sur l’endothelium vasculaire et sur les cellules immunitaires de molecules complementaires d’adhesion, dont le role est fondamental pour la margination et la diapedese. L’efflux de cellules dendritiques de << phenotype donneur >>, emigrant de la greffe pour se localiser dans la rate du receveur ou elles vont etre identifiables 6 jours avant de devenir indetectables, a ete demontre recemment. Ce processus de double trafic peut etre rapproche d’un microchimerisme temporaire [4]. Un cedeme du tissu interstitiel est generalement associe, du a la production de substances solubles inflammatoires de type cytokines-lymphokines qui joueront un r61e dans l’attraction de cellules phagocytaires. Les principales cytokines, synthetis es a la phase precoce par les monocytes-macrophages, suite a la presentation de l’antigene sont l’lLI et l’lL6, fondamentales pour 1’immunocompetence des Iymphocytes T. En retour, afin d’amplifier nettement cette reponse, sont synthetises l’interferon gamma par les Iymphocytes T et le TNF (tumor necrosis factor) par les monocytes et les Iymphocytes T.

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Au niveau des organes lymphoïdes

Les ganglions regionaux d’une greffe augmentent rapidement de volume, avec hypertrophie des zones paracorticales, presence de Iymphoblastes tres jeunes des les 2e-3e jours et augmentation du debit des Iymphatiques afferents et efferents. Des cellules transformees (Iymphoblastes) peuvent etre presentes dans le sang peripherique.

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Cellules effectrices

Cellules T CD3 De nombreuses cellules sont impliquees dans le rejet d’allogreffe, mais les Iymphocytes T CD3+ ont un r61e predominant [3, 6, 7], et parmi eux :

 les Iymphocytes T cytotoxiques (Tc , CD 8+) reconnais sent les antigenes d’histocompatibilité de classe I et possedent une cytotoxicite directe sur la cellule cible. Une cellule effectrice peut detruire successivement plusieurs cellules cibles portant le meme antigene. La molecule CD8 se lie plus specifiquement au domaine alpha 3 des molecules de classe I;

 les Iymphocytes T auxiliaires (Th, CD4+) reconnaissent les antigenes de classe 11. La molecule CD4 se lie a la portion juxtamembranaire des molecules de classe II.

Le rôle respectif des cellules CD4+ et CD8+ dans 1’allodestruction reste debattu. Des les annees SO, pour Brent et Medawar, I’immunite antigreffe s’apparentait a un phenomene d’hypersensibilite retardee (due a des cellules T auxiliaires ou CD4+), alors que tout suggerait un r61e fondamental des cellules T cytotoxiques classiques. L’importance experimentale de la mediation du rejet par hypersensibilite retardee a ete montree par plusieurs groupes. Actuellement, cytotoxicite et hypersensibilite retardee sont les deux mecanismes impliques dans le rejet, chacun etant en fait recrute par la qualite de la cible a reconnaitre, puis a detruire.

L’utilisation d’anticorps monoclonaux murins ami-sous-populations Iymphocytaires a permis de caracteriser sur coupes biopsiques les cellules infiltrant le greffon. Les cellules T representent la sous-population Iymphocytaire la plus abondante, avec un rapport cellules CD8+/CD4+ significativement augmente par rapport aux contr61es, sans aucune difference du nombre de Iymphocytes B et de monocytes- macrophages. L’analyse des cellules infiltrant les greffons est maintenant une technique de routine dans certaines equipes de transplantation.

Role des cellules naturelles tueuses, Iymphocytes NK (natura/ killerl, dans le systeme de cytotoxicite dependante des anticorps ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicityl Parmi les Iymphocytes envahissant le greffon tres precocement, les LGL (large granular Iymphocytes), tres proches des Iymphocytes NK, voire identiques, sont en proportion tres abondante. Sur le plan experimental, les LGL ont un pic vers le 4e jour et decroissent ensuite. Les LGL sont aussi presents dans les autogreffes ou la reaction inflammatoire est constituee de Iymphocytes et de monocytes sans cellules Iymphoblastiques. Le r61e des cellules NK est discute [9], d’autant que la fonction NK des Iymphocytes peripheriques augmente au cours du rejet, sans doute secondairement a la secretion d’interféron et d’lL2. Une activite cytotoxique de type ADCC est souvent mise en evidence au sein des cellules du greffon, en testant soit les anticorps peripheriques, soit les anticorps fixes aux structures du greffon, et pourrait etre impliquee dans les mecanismes du rejet.

Role des Iymphocytes B et des macrophages Une proportion non negligeable de Iymphocytes B est generalement mise en evidence au cours du rejet aigu (20 30 p. I OO du total de l’infiltrat) et leur r61e exact reste meconnu. La presence des plasmocytes secretant des immunoglobulines in situ demontre une maturation locale de ces cellules. Des Iymphocytes B contenant des IgG et des IgM peuvent etre mis en evidence tres t6t dans le rejet de greffe renale, mais ils disparaissent rapidement et tres peu finalement secretent des immunoglobulines. La speecificite de ces immunoglobulines reste a determiner, et il pourrait ne s’agir que d’une activation polyclonale faisant suite a une importante activation T.

Le systeme monocytaire-macrophagique represente aussi une portion non negligeable des cellules infiltrant le greffon au stade precoce: IOp.lOO entransplantation experimentale, et dans une etude de Hancock sur des greffes de rein chez l’homme, 38 p. IOO de la population en cas de rejet modere, mais plus de 60 p. 100 en cas de rejet sévère Ce systeme a un r61e important dans la presentation et la reconnaissance des allo- antigenes, la synthese d’ILI, d’lL6 et de TNF, I’amplification de l’inflammation et dans la cytodestruction directe ou indirecte.

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Implications des Iymphokines dans le rejet

Les Iymphokines, secretees par certaines sous-populations Iymphocytaires T et monocytaires, ont un r61e majeur dans la reponse allogenique [IO]: I’ILI, I’IL6, I’interferon gamma, le TNF et surtout l’lL2 ont pris une place prepondeerante dans l’initiation de la reponse immune d’allogreffe. L’IL2 a un r61e capital de meediateur soluble relargue par des sous-populations T activees, agissant comme second signal sur les Iymphocytes T cytotoxiques. L’IL2 peut dans certaines conditions restaurer l’alloreactivite. En transplantation renale humaine, une secretion importante d’lL2 est contemporaine des crises de rejet aigu. Chez le rat sous ciclosporine, le rejet est associe a une secretion importante d’lL2, alors que la tolerance est associee a celle d’lL3. L’implication des Iymphokines dans l’induction du rejet, et eventuellement de la tolerance, est renforcee par d’autres arguments indirects: par exemple, I’administration d’anticorps monoclonaux diriges contre la chatne alpha de 55 kDa du recepteur de l’lL2 (antigene TAC) prolonge la survie des allogreffes de c_ur chez les rongeurs.

La technique d’HIS (hybridation in situ) permet d’etudier la production de cytokines par les populations immunitaires infiltrant le greffon et l’importance probable de l’lL6 dans 1’initiation des phenomenes de rejet: I’augmentation de la synthese d’ARNm de l’IL6 est tres importante en cas de rejet aigu, alors que l’ARNm de l’interferon alpha n’est pas detecte; dans des greffons a fonction renale normale, aucun signal correspondant a ces Iymphokines n’est detecte.

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Analyse clonale du repertoire des Iymphocytes actives in vivo par les allo-antigenes

L’etude du rejet par les techniques sus-citees est une approche  » polyclonale >> de l’ensemble des sous-populations cellulaires associees au rejet, dont certaines ne sont qu’accompagnatrices, voire accessoires. Or, tout phenomene de rejet implique l’idee d’une expansion clonale, et donc specifique, d’un tout petit nombre de cellules T, voire d’une seule cellule T, les autres cellules etant recrutees de fa,con non specifique. La theorie de Burnett predit que tout individu possede un repertoire specifique contre tous les allodeterminants qui peuvent lui etre presentes. En pratique, certaines equipes de recherche, en particulier du centre universitaire de Nantes, ont developpe des clones a partir de cellules infiltrant une allogreffe renale rejetee, « race a une technique de dilution limite des cellules, en obtenant une seule cellule par puits de culture Cette cellule est ensuite stimulee par les cellules du donneur et des facteurs de croissance Iymphocytaire (IL2) permettent sa proliferation. Schematiquement, toutes les cellules ainsi obtenues sont d’origine T (T3+, Tl 1+): la moitiee de phenotype T auxiliaire (T4+), I’autre moisie de phenotype suppresseud cytotoxique (CD8+). Tous les clones CD8+ sont cytotoxiques contre les cellules du donneur. Cette approche de l’analyse clonale des cellules effectrices du rejet permet aussi de demontrer in vivo l’efficacite de ces cellules. Ainsi, I’injection chez la souris de clones de CD8+, diriges contre 1’antigene mineur d’histocompatibilite Epal et restreints par le complexe majeur d’histocompatibilité H-2KK, permet d’entrainer un rejet local de peau, de reconnaitre de fa,con specif fique l’antigene mineur Epal, de ne pas recruter de cellules provenant de l’hôte et d’avoir un effet dose-cependant tout a fait direct.

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Analyse du recepteur des Iymphocytes T pour les allo-antigenes

L’utilisation d’anticorps monoclonaux et de clones de cellules T a permis de montrer que le recepteur T est constitue de 2 sou.s-unites fonctionnelles, Ti et CD3, comprenant elles-memes plusieurs sous-unites. Ti alpha et Ti beta pour Ti sont lieees entre elles par un pont disulfure et associees de fa,con non covalente au complexe CD3, lui-meme constitue de plusieurs chames. Dans le systeme de reconnaissance des Iymphocytes T, la molecule CD4 reconnais les molecules d’histocompatibilite de classe 11, la molecule CD8 reconnais telles de classe 1. Puisque le recepteur T est le pivot fondamental de la reconnaissance et de la fonction effectrice Tc dans une reaction de Iyse, spécifique ou non specifique, il est theoriquement possible d’inhiber la reaction de rejet par l’intermediaire d’anticorps diriges contre le recepteur Ti ou contre le récepteur T3. L’inhibition des sous-unites Ti est encore au stade de manipulation in vitro, alors que l’ethcacite des anticorps monoclonaux anti-T3 a ete amplement prouvee en transplantation clinique.

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CIBLES DU REJET D’ALLOGREFFE

Les antigenes d’histocompatibilite representent la cible majeure de la reac ion immunitaire. Ce sont principalement les produits des genes du complexe majeur d’histocompatibilité, mais les produits codes par les systemes mineurs, ainsi que certains produits specifiques d’organes (systeme Epa pour la peau, par exemple), peuvent jouer un r61e non negligeable dans certains rejets tardifs. Le r61e d’antigenes << prives >> d’organes n’est pas tres clair, et dans une suite de travaux importants, Hart et Fabre ont montre que 😯 p. IOO des anticorps produits chez le rat apres injection d’homogenat de rein etaient diriges contre les antigenes speecifiques du rein, dont a peu pres la ml itie contre les allo- antigenes specifiques du rein. L’allo-antigene specifique du rein n’etait pas code par un locus du systeme majeur d’histocompatibilite et n’induisait pas de lesion de rejet. Cet antigene etait localise au niveau des membranes basales du tube contourne proximal et a quelques-unes des capsules de Bowman. Des resultats semblables ont ete obtenus par ce groupe dans des systemes d’immunisation de foie et de c_ur En revanche, des antigenes localises au niveau de l’endothelium vasculaire (E) peuvent etre fortement antigeniques et vulnerables lors du rejet d’allogreffe renale. Des anticorps anti-E ont ete detectes dans le serum d’a peu pres 50 p. IOO des malades presentant un rejet irreversible, et ont ete eludes a partir des greffons reje tes. Les antigenes du groupe E sont expnmes sur les monocytes et les granuleux et non sur les Iymphocytes non stimules, sur les plaquettes et les globules rouges. Cet antigene est present sur l’endothélium vasculaire des capillaires peritubulaires, sur les glomerules et les arteres de moyen calibre.

Les antigenes mineurs de transplantation peuvent servir de cibles importantes en transplantation d’organe. Parmi eux, le systeme H-Y a peut- etre un rôle dans le rejet d’allogreffe chez l’homme. Experimentalement, la reponse immunitaire au systeme H-Y est un exemple typique de reponse T importante, qui se manifeste par un rejet d’allogreffe, la generation de cellules I c, une reaction d’hypersensibilité retardee tandis que la reponse humorale est faible. La reponse T inclut differentes sous-populations Iymphocytaires T, dont l’activation est contrôlée par des genes de reponse immune (Ir) localises dans la region K/D ainsi que dans les sous-ragions IA et IE du complexe majeur d’histocompatibilité de la souris; le contr61e pourrait etre assure aussi par des genes Ir non lies au H-2 qui ne sont pas encore definis. De plus, des antigenes de classes I et II sont necessaires pour la reponse, car ils doivent etre associes a l’antigene H-Y pour que celui-ci soit reconnu par les cellules Th et Tc. L’influence deletere du systeme H-Y a ete deemontree en greffe de moelle et de rein chez l’homme.

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MODELES D’ETUDE IN VITRO DE LA RÉACTION DE REJET DE L’ALLOGREFFE

Reaction Iymphocytaire mixte (MLR)

C’est un test de reconnaissance des allo-antigenes et de proliferation. Mis en presence et cultives in vitro, les Iymphocytes de deux individus genetiquement differents se transforment et proliferent. Si la proliferation de l’une des deux populations est inhibee par la mitomycine ou l’irradiation, elle est uniquement stimulante. La deuxieme population par contre prolifere. Cette proliferation, quantifiee par l’incorporation de thymidine marquee, est liee a la stimulation par les antigenes d’histocompatibilite de classe II (DR, DP, DQ) de la population stimulante. En cas d’identite a ces loci (jumeaux, individus classe II identiques) aucune proliferation n’apparaît Parmi les Iymphocytes qui proliferent, les Iymphocytes T auxiliaires, T suppresseurs, T cytotoxiques predominent avec secretion de Iymphokines et differenciation de cellules memoires.

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Lymphocytotoxicite a mediation cellulaire ICML

Cette reaction met en evidence la phase effectrice de la reponse allogen lue developpee au cours de la CML. Elle permet d’etudier la Iyse specifique de la population repondeuse vis-a-vis de la population stimulante utilisee egalement comme cible de la Iyse. Cette cible est representee par les Iymphocytes, transformes par des mitogenes et marques par un produit radioactif comme le chrome Sl relargue par les cellules detruites. Les antigenes cibles de cette Iyse sont principalement les antigenes d’histocompatibilite de classe I.

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CONCLUSION

Il est devenu evident de considerer le rejet d’allogreffe comme eminemment complexe, la notion meme d’alloreactivite ne venant que recemment d’etre mieux comprise, tant par la presentation antigenique par les molecules du CMH (complexe majeur d’histocompatibilite) que par le repertoire du recepteur des Iymphocytes T.

Dans la plupart des circonstances, les Iymphocytes T CD3+ CD4+ et CD3+ CD8+ et les macrophages sont les constituants majeurs de 1’infiltrat cellulaire in situ. Mais cet infiltrat est loin d’etre totalement specifique vis-a-vis de l’histocompatibilite du donneur, car de nombreux mediateurs solubles sont potentiellement secretes localement. Parmi les plus importants, I’ILI, I’IL2, I’IL6, le TNF gamma, I’IL5,…, ont une action de differenciation cellulaire et de proliferation depassant largement le compartiment des cellules immunitaires, specifiques ou non de la reponse allogenique. Des mecanismes immunoregulateurs peuvent contr61er cette reponse allogenique, mais sont encore peu definis in vivo et pourraient etre preferentiellement expandus lors de tentatives d’induction de tolerance specifique. Certains de ces circuits (CD4+, CD8+) peuvent d’ailleurs etre confondus avec les mecanismes du rejet observes in situ.

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BIBLIOGRAPHIE

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Greffe de Moëlle Allogénique

-* Auteurs : P. RIBAUD ET E. GLUCKMAN

  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



La greffe de moelle allogénique permet de remplacer le tissu hématopoïétique anormal d’un patient par le tissu hématopoïétique sain d’un donneur. Dans le monde, plus de 20 000 cas ont été enregistrés. En France, 600 allogreffes, dont 90 p. l00 à partir d’un donneur géno-identique, sont actuellement pratiquées par an dans 37 centres. La SFGM (Société française de greffe de moelle) collige et analyse l’ensemble des observations.

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INDICATIONS

La greffe de moelle est largement reconnue dans le traitement de certaines affections, malignes ou non, du système hématopoïétique. Les leucémies représentent 70 p. l00, des indications, les Iymphomes et myélomes l0 p. l00 les aplasies médullaires 7p.l00 et les maladies héréditaires le reste. Pour chaque maladie, l’indication de greffe est posée lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique curatrice. Compte tenu de la toxicité de ce traitement, l’âge du malade ne peut dépasser 55-60 ans.

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BILAN AVANT GREFFE

Chez le donneur, ce bilan élimine une contre-indication à l’anesthésie, vérifie la normalité des valeurs hématologiques , précise le phénotype érythrocytaire et le statut sérologique viral (HBV, HCV, CMV, EBV, HTLV1, VIH1 et VIH2). Par ailleurs, un prélèvement pour autotransfusion est fait 2 à 4 semaines avant la greffe. Dans le cas d’un donneur familial, selon la loi Caillavet, il suffit pour un donneur adulte de donner un consentement écrit; pour un donneur mineur, il faut l’autorisation des parents et un accord de trois experts désignés par le Préfet. Chez le receveur, ce bilan, effectué avant l’hospitalisation, est approfondi: antécédents médicaux personnels et familiaux, fonction des organes, sérologies virales, maladie hématologique, dépistage et traitement de tout foyer infectieux potentiel. Sérums et lymphocytes du donneur et du receveur sont prélevés et congelés pour vérifier ultérieurement le chimérisme postgreffe.

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TECHNIQUE OPERATOIRE

Avant l’entrée du patient en secteur stérile, un cathéter central tunnellisé est placé au bloc opératoire avec une aseptie rigoureuse.

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Hospitalisation, conditionnement, greffe

Le malade est hospitalisé l5 jours avant la date de la greffe, dite jour 0. La décontamination digestive et les différentes prophylaxies médicamenteuses sont mises en route. Le conditionnement est débuté 8 à l0 jours avant le jour 0 afin d’éviter le rejet de greffe et d’éradiquer d’éventuelles cellules tumorales/leucémiques résiduelles. Classiquement, il consiste en l’association d’une TBI (total body irradiation, irradiation corporelle totale) et de cyclophosphamide, avec de nombreuses variantes selon l’indication de la greffe et les protocoles locaux. La recherche d’une meilleure activité antileucémique et d’une moindre toxicité a conduit depuis une dizaine d’années à utiliser aussi des conditionnements purement chimiques comprenant alors toujours du busulfan. D,autres médicaments (étoposide, melphalan et cytosine arabinoside) sont couramment associés à la TBI ou au busulfan. Le prélèvement de moelle se fait sous anesthésie générale par ponction-aspiration des tubérosités iliaques postérieures et si besoin antérieures. Une faible quantité de moelle est prélevée à chaque geste (3 à 5 ml). Le volume final dépend de la richesse médullaire afin d’assurer environ 3X108 cellules nucléées/kg de poids du receveur. La moelle, recueillie sur une poche contenant un anticoagulant, est ensuite filtrée et concentrée et, en cas d’incompatibilité majeure désérythrocytée, puis simplement transfusée au receveur.

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Suivi

L’isolement dure environ 5 à 6 semaines, période de soins intensifs où sont traitées les complications toxiques induites par le conditionnement, et immunologiques liées à la greffe. Les produits sanguins sont irradiés pour éviter tout risque de réaction du greffon contre l’hôte. Le malade sera ensuite suivi en hôpital de jour et en consultation 6 à l2 mois, voire beaucoup p1us. Le coût moyen de l’ensemble du traitement est estimé à 800 000 F.

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TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR APRES GREFFE

Son but est de prévenir ou traiter la réaction du greffon contre l’hôte (GVH), principale complication de 1a greffe de moelle allogénique. Globalement, l’incidence de GVH aiguë de grade II-IV est de 10 à 30 p. l00 pour les greffes géno-identiques et de 70 à 90 p. l00 pour les greffes familiales non HLA identiques ou les greffes non apparentées.

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PREVENTION DE LA GVH

Actuellement, le traitement de référence est l’association cic1osporine (CSA)-méthotrexate (MTX). Le MTX est injecté à la dose de l5 mg/m2 au jour l , puis de l0 mg/m2 aux jours 3, 6 et 1 l . La CSA est administrée en perfusion continue à la dose moyenne de 3 mglkglj. Lorsque le ma1ade peut s,a1imenter, vers 1a troisième semaine, 1e relais est pris per os selon la tolérance rénale et les dosages sanguins. Le traitement est poursuivi pendant au moins 6 mois puis, en l’absence de GVH, diminué très progressivement jusqu,à l’arrêt total. Les glucocorticoïdes, le SAL (sérum antilymphocytaire) et certains anticorps monoclonaux sont parfois utilisés. Le FK 506 et la rapamycine sont en cours d’étude. Enfin, les gammaglobulines polyvalentes à forte dose sont susceptibles de réduire la fréquence et la sévérité de la GVH aiguë.

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TRAITEMENT DE LA GVH AIGUE

Le traitement de choix est la cortisone avec poursuite de la CSA. La corticothérapie, à la dose d’attaque de 2 à l0 mg/kg/j selon la gravité de la GVH et les protocoles locaux, est poursuivie plusieurs mois à dose lentement régressive. Le taux de réponse est de 40 à 50 p. l00 pour les GVH de grade II-IV, dont 25 p. l00 de réponse complète. La survie dépend de la bonne qualité du contrôle de la GVH. Lorsque la GVH est cortico-résistante, les traitements font appel soit au SAL, soit à différents anticorps monoclonaux (anti-T, anti-lL2R, anti-TNF, etc.) en cours d’évaluation.

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TRAITEMENT DE LA GVH CHRONIQUE

Il repose sur la poursuite ou la reprise d’une pleine dose de CSA associée à une corticothérapie, le plus souvent à 2 mg/kg/j pendant l5 jours, puis très lentement diminuée. L’immunosuppression est maintenue pendant 9 mois. L’azathioprine est parfois associée à cette bithérapie, bien que son utilité n’ait pas été clairement démontrée. Certains cas de GVH chronique résistante ont été améliorés par la puvaphotothérapie, le thalidomide ou I’irradiation lymphoïde. Dans l’ensemble, l’administration correcte de l’immunosuppression a transformé le pronostic des GVH chroniques.

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COMPLICATIONS IMMEDIATES ET À LONG TERME

Réaction du greffon contre l’hôte

  Définition, physiopathologie
Complication principale et limitante de la greffe de moelle allogénique, la GVH a été décrite chez l’animal dans les années 50 sous le nom de maladie secondaire observée chez les souris irradiées qui recevaient des cellules spléniques allogéniques. Plus tard, chez l’homme, les premières greffes allogéniques furent grevées de complications similaires. Bien que de mécanisme encore incomplètement compris, la GVH est liée à l’activation des lymphocytes T matures du greffon qui reconnaissent sur les tissus de l’hôte une différence des antigènes majeurs ou mineurs d’histocompatibilité. L’activité cytotoxique qui en résulte est alors directe (lymphocytes cytotoxiques) ou indirecte par recrutement d’autres cellules effectrices et sécrétion de cytokines (TNF, ILl et INF). La flore digestive du receveur semble jouer un rôle dans la gravité de la GVH: les animaux élevés germ free ou soumis à une décontamination digestive totale ont une incidence de GVH et une mortalité diminuées avec certains résultats analogues à ceux observés en clinique humaine. Cela laisse supposer que certains agents microbiens ont une antigénicité croisée avec des allo-antigènes de l’hôte, ou causent une activation non spécifique des macrophages ou des cellules présentant l’antigène.

  Aspects cliniques

La GVH aiguë survient généralement entre 2 et 5 semaines après la greffe, avec une fréquence de 10 à 80p.l00 selon la greffe considérée. Les trois organes cibles sont la peau, le foie et le tube digestif. L’atteinte cutanée la plus évocatrice est une éruption maculopapuleuse extensive débutant souvent au niveau des paumes des mains, des plantes des pieds et des régions rétro-auriculaires. Une conjonctivite est parfois associée. Tous les intermédiaires sont possibles entre l’érythème localisé atypique et le syndrome de Lyell. L’atteinte du tube digestif, comme celle du foie, est souvent retardée et s’exprime par une diarrhée à quantifier, typiquement accompagnée de douleurs abdominales et parfois de nausées ou de vomissements. L’atteinte hépatique se traduit par un ictère avec cholestase prédominante. L’atteinte de l’état général est variable, parfois sévère avec une fièvre élevée fréquente. La GVH aiguë et son traitement retardent la reconstitution immunitaire et augmentent le risque d’infections opportunistes. Le diagnostic clinique doit le plus souvent être confirmé par l’examen histologique montrant une destruction sélective des cellules épithéliales : cellules basales de l’épiderme, canalicules biliaires et cellules des cryptes intestinales. Une classification clinique en 4 grades, selon le degré d’atteinte de chaque organe cible, permet d’apprécier la sévérité de la GVH : grades I et II ont un pronostic favorable, alors que la mortalité des GVH de grade IV avoisine 100p.l00.

Par définition, la GVH est dite chronique lorsqu,elle survient l00 jours ou plus après la greffe, mais ses manifestations peuvent être plus précoces ou très différées. La GVH chronique est le plus souvent précédée d’une phase de GVH aiguë mais peut aussi survenir de novo. Elle se voit chez environ 50p.l00 des patients et est responsable de la mort de 5p.100 d’entre eux. Elle est c1assée habituellement en forme limitée (à la peau et/ou anomalies fonctionnelles du foie) ou extensive. L’atteinte de l’état général aggrave le pronostic. La symptomatologie de la GVH chronique évoque certaines maladies systémiques comme la sclérodermie, le syndrome de Sjögren ou la cirrhose biliaire primitive. Les atteintes de la peau, des muqueuses (bouche, et vagin) et du foie sont les plus fréquentes. Histologiquement existent une nécrose épithéliale, un infiltrat mononucléaire riche en cellules CD8+ et une fibrose épithéliale et sous-épithéliale. La GVH chronique entraîne la persistance d’un déficit immunitaire combiné sévère responsable d’infections tardives potentiellement mortelles.

Facteurs de risque Les principaux facteurs de risque de la GVH aiguë sont la non-identité HLA, que le donneur soit apparenté ou non, certaines caractéristiques du donneur (allo-imunisation, sexe féminin quel que soit celui du receveur, âge) et du receveur (âge). Le principal facteur de risque pour la GVH chronique est la préexistence d’une GVH aiguë.

Effet GVL (greffon versus leucémie) La GVH aiguë ou chronique diminue le risque de rechute, après greffe, des leucémies aiguës et myéloïdes chroniques. La survie n’est significativement augmentée que si la GVH aiguë ou chronique est modérée. Ce fait est à rapprocher du risque accru de rechute leucémique après greffe syngénique ou déplétée en lymphocytes T et de l’efficacité des transfusions des leucocytes du donneur dans le traitement des rechutes après greffe des leucémies myéloïdes chroniques.

Choix du donneur La prophylaxie de la GVH repose sur le choix du donneur et sur l’immunosuppression. Le typage HLA se fait classiquement par méthode sérologique couplée à la culture mixte lymphocytaire, mais tend à être remplacé par le typage par biologie moléculaire. Le donneur de moelle peut être un jumeau monozygote (greffe syngénique); il n’y aura alors ni GVH ni GVL. Le plus souvent, il est un membre HLA-identique de la fratrie. En 1’absence de donneur géno-identique, est recherché soit un donneur fami1ial partiel1ement identique soit, plus volontiers, un donneur non apparenté phéno-identique pour le système HLA. Un donneur géno-identique est retrouvé dans 30 p. 100 des cas, un donneur non apparenté dans 30 p. 100 supplémentaires grâce à la coopération des registres internationaux et de France Greffe de moelle.

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Rejet

L’absence de prise de greffe est devenue exceptionnelle au cours des greffes familiales, sauf si le greffon a été déplété en lymphocytes T. Dans les greffes avec donneur non apparenté, cette complication, le p1us souvent mortelle, survient dans 5 à l0 p. l00 des cas. Dans certains cas, se produit une reconstitution hématologique autologue que seule l’étude du chimérisme peut objectiver. Le rejet est à différencier des insuffisances médullaires secondaires parfois profondes et durables, dont les causes sont multiples.

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Maladie veino-occlusive du foie

Définition, physiopathologie Cette atteinte toxique du foie est définie histologiquement par une obstruction non thrombotique de la veinule centrolobulaire avec atteinte des hépatocytes et des sinusoides avoisinants. Un faisceau d’arguments plaide pour une lésion primitive, induite par la chimioradiothérapie du conditionnement, de l’endothélium des capillaires sinusoïdes et de la veinule centrolobulaire.

Aspects cliniques La MVO (maladie veino-occlusive du foie) est une complication majeure qui survient dans les quatre premières semaines et dont l’incidence varie de 3 à 50p.l00 selon les modalités du diagnostic et les greffes considérées. La mortalité est de 30p.l00 (0-90p.l00), plus par défaillance multiviscérale, notamment rénale et pulmonaire, que par insuffisance hépatocellulaire. Le diagnostic clinique repose sur l’existence, à l’exclusion d’une autre hépatopathie connue, de 2 des 3 critères suivants : ictère, hépatomégalie ou douleur de l’hypocondre droit, ascite ou prise de poids inexpliquée. Une thrombopénie précoce et réfractaire aux transfusions attire l’attention. Une biopsie hépatique transveineuse affirme le diagnostic dans certains cas. Les facteurs de risque les plus importants sont l’élévation des SGOT avant la greffe, la dose de l’irradiation et le débit de dose, la dose de busulfan.

Traitement Les mesures prophylactiques sont controversées : l’héparine (l00 UI/kg/j), l’acide urso-désoxycholique et la prostaglandine El vasodilatatrice, cytoprotectrice et inhibant l’agrégation plaquettaire semblent intéressants. Le traitement curateur comporte des mesures non spécifiques pour maintenir une pression veineuse centrale et une perfusion rénale suffisantes sans augmenter l’extravasation; toute autre toxicité hépatique médicamenteuse doit être évitée.

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Complications infectieuses

Première période Pendant la phase de neutropénie induite par le conditionnement, soit 2 à 3 semaines avant la prise de greffe, les facteurs de risque sont la neutropénie, la mucite et le cathéter veineux central. C’est la période des infections bactériennes, fungiques et éventuellement à virus Herpès simplex. Grâce à l’isolement en flux laminaire, aux mesures d’aseptie, à la décontamination digestive et aux antibiotiques à très large spectre prescrits dès la survenue d’un épisode fébrile, le problème des infections bactériennes a presque complètement disparu, avec une réserve pour les infections à staphylocoques à coagulase négative et à streptocoques. Les réactivations fréquentes des infections à virus Herpès simplex de type l, aggravant la mucite, sont prévenues par de petites doses d’aciclovir. Les septicémies à levures, en particulier à Candida, restent une préoccupation. Leur fréquence est de moins de 5 p. l00, mais la mortalité est de 40 à 80 p. l00. Le pronostic dépend de la rapidité d’institution de l’amphotéricine B en IV et surtout du nombre des polynucléaires neutrophiles. Dans cette situation, l’apport des facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF et peut-être M- CSF) est potentiellement bénéfique.

Le mode de prévention est controversé. Le fluconazole (400 mg/j) semble efficace pour prévenir des septicémies à Candida albicans, mais il pourrait favoriser l’émergence de levures naturellement résistantes.

Deuxième période Jusqu’au 100è jour après la greffe, les facteurs de risque sont alors l’existence d’une GVH aiguë et l’intensification du traitement immunosuppresseur qu’elle impose. C’est la période de survenue des infections à CMV, à Aspergillus et à parasites. La fréquence de l’infection à CMV est de 50p.l00 et le pic de survenue, les 7e et 8e semaines. Le facteur de risque majeur est la séropositivité du receveur, car il s’agit le plus souvent d’une réactivation virale. Parmi les manifestations cliniques de la maladie à CMV, la pneumopathie interstitielle est la plus redoutable. Sa fréquence et sa mortalité ont diminué grâce à un meilleur contrôle de la GVH, une prophylaxie plus efficace, un diagnostic plus précoce et un traitement plus actif. La prophylaxie repose sur la transfusion de produits sanguins séronégatifs lorsque le receveur est lui- même séronégatif. Lorsque le receveur est séropositif, la prophylaxie peut faire appel aux gammaglobulines à fortes doses, à l’aciclovir à fortes doses ou au DHPG (di-hydroxy-profoxyméthyl-guanine). Le traitement de la maladie avérée associe DHPG et gammaglobulines. Les facteurs de croissance hématopoïétique permettent de limiter la toxicité hématologique du DHPG.

L’ aspergillose invasive représente actuellement la première cause de mortalité infectieuse après greffe de moelle allogénique. Sa fréquence varie de l à l0p.l00 et sa mortalité de 80 à l00p.l00. Le pic de survenue se situe au 3e mois après la greffe. Les facteurs de risque les plus importants sont la neutropénie profonde et prolongée, la corticothérapie et la charge de l’air en spores aspergillaires. L’isolement en flux laminaire assure une protection quasi totale pendant la période de neutropénie; le problème reste entier lorsque le malade sort du service car, à ce jour, aucune prophylaxie n’a fait sa preuve et aucun traitement n’est suffisamment efficace.

Les infections parasitaires à P. carinii et à T. gondii ont pratiquement disparu grâce aux prophylaxies médicamenteuses, qu’il faut poursuivre pendant toute la durée de l’immunosuppression.

Troisième période Caractérisée par un déficit immunitaire humoral et cellulaire persistant ainsi que par des anomalies de fonctionnement du système réticulo-endothélial, cette période est d’autant plus prolongée qu’il existe une GVH chronique. C’est la période de risque pour les infections à VZV (virus herpès-varicelle- zona) et à bactéries encapsulées. Les infections à VZV correspondent le plus souvent à une réactivation virale et se traduisent habituellement par un zona. Le pronostic a été transformé par l’aciclovir à fortes doses en IV. Les infectians à bactéries encapsulées (5. pneumoni, N. meningitidis, H. influenzae) représentent un danger potentiellement mortel à cause d’une évolution parfois fulgurante. La prophylaxie, par une pénicilline le plus souvent, doit être poursuivie plusieurs années. L’apport des vaccins est incertain chez ces patients. Lorsque le taux des gammaglobulines est bas, il est souhaitable de le supplémenter.

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Complications à long terme et qualité de vie

Indépendamment de la GVH chronique et des infections tardives souvent intriquées, il faut citer les complications dues au conditionnement et/ou aux traitements immunosuppresseurs postgreffe, notamment à la corticothérapie : cataracte, troubles de croissance, insuffisances hormonales diverses avec stérilité fréquente, nécroses osseuses aseptiques et deuxième cancer dont le risque, comparé à celui de la population générale, apparaît augmenté. Une enquête auprès de 90 patients greffés entre l984 et l989 à l’hopital Saint-Louis a montré que 65 p. l00 d’entre eux pensaient avoir repris une vie normale, en moyenne l9 mois après la greffe.

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RESULTATS SELON L’INDICATION

Toutes indications confondues, la survie à l0 ans des 800 patients greffés à l’hopital Saint-Louis depuis l973 est de 40 p. l00. À titre indicatif, un rapport d’activité de la SFGM en l992 montre une survie à 28 p. l00 pour les 257 patients greffés à partir d’un donneur non apparenté depuis l986.

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LEUCEMIES AIGUES MYELOBLASTIQUES (LAM)

Le pronostic des LAM traitées par chimiothérapie est mauvais, à l’exclusion des leucémies promyélocytaires, avec un taux de guérison d’environ 25p.l00. Aussi la greffe est-elle proposée en première RC (rémission complète) chez l’adulte comme chez l’enfant, lorsque existe un donneur géno-identique. Pour une phase plus avancée de la leucémie, la greffe pourra être faite en situation géno-identique ou non car il n’y a plus aucune possibilité de guérison avec la chimiothérapie. En première RC, la survie est de 50p.l00 (85p.l00 chez l’enfant), le taux de rechute de 20 p. l00. En deuxième RC, la survie est de 30 à 40 p. l00 avec un taux de rechute d’environ 50 p. l00. Au-delà, et pour les leucémies réfractaires d’emblée, les possibilités de guérison ne dépassent guère l0 p. l00, aussi bien à cause des rechutes que d’une augmentation de la toxicité de la greffe.

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LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES (LAL)

La greffe est proposée en première RC lorsque le pronostic est défavorable, c’est- à-dire, chez l’adulte, quelles que soient les caractéristiques de la maladie, et chez l’enfant pour les formes hyperleucocytaires ou à localisations extramédullaires, de phénotype non T ou comportant une anomalie cytogénétique comme la translocation t(4; ll), t(9; 22) ou t(8; l4) ou encore lentement sensibles à la chimiothérapie d’induction. En première RC, le taux de survie est de 60p.l00 et le taux de rechute de 30p.l00. Au-delà, le taux de survie est de 30 p. l00 et le taux de rechute de 40 p. l00 au moins. Un donneur non apparenté ne sera recherché que pour les greffes faites au-delà de la première RC, sauf s’il existe une translocation de mauvais pronostic.

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LEUCEMIES MYELOIDES CHRONIQUES (LMC)

La LMC est constamment mortelle en une médiane de 4 ans. La greffe de moelle allogénique, lorsqu’elle est possible, en a transformé le pronostic car la survie sans rechute, soit la guérison, est actuellement de 55 à 60p.l00. Le taux de rechute est d’environ 25p.l00. Les résultats sont encore meilleurs si le malade a moins de 40 ans et surtout s’il est greffé dans les deux premières années suivant le diagnostic. Ici encore, du fait de l’augmentation du taux des rechutes et des toxicités inhérentes à la greffe, la qualité des résultats diminue avec l’avancement du stade de la maladie : 30 à 40 p. l00 de guérison si la greffe est faite en deuxième phase chronique ou en accélération, moins de 20 p. l00 en transformation aiguë. La gravité de la LMC justifie que la greffe soit faite à partir d’un donneur non apparenté si la maladie est résistante au traitement par l’interféron ou s’il existe des signes d’accélération. En cas de rechute après greffe, l’interféron et/ou les transfusions de leucocytes du donneur (DLI) peuvent induire une deuxième RC, illustration clinique de l’effet GVL.

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AUTRES HEMOPATHIES MALIGNES

Depuis quelques années, la greffe de moelle allogénique est devenue le traitement de choix des myélodysplasies primitives et secondaires dont le pronostic était auparavant réservé. Les greffes dans les lymphomes non hodgkiniens, la maladie de Hodgkin, le myélome et la leucémie lymphoïde chronique sont en cours d’évaluation clinique.

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APLASIES MEDULLAIRES

La greffe de moelle allogénique est le seul traitement curateur de l’aplasie médullaire grave définie par la présence de deux des critères suivants : réticulocytes inférieurs à 20 x l09/l, polynucléaires inférieurs à 0,5 x l0E9/l, plaquettes inférieures à 20 x l09/l. Parfois, l’indication est portée dans une aplasie moins sévère après échec du traitement immunosuppresseur ou encore en cas de thrombopénie réfractaire menaçante. Le choix du meilleur conditionnement est controversé : le cyclophosphamide seul, classique, est associé à un risque important de rejet primaire ou secondaire, surtout si le patient est âgé et a été multitransfusé. L’intensification du conditionnement par adjonction d’une TBI ou d’une irradiation thoraco-abdominale diminue le risque de rejet, mais augmente significativement le risque de cancer secondaire. L’association cyclophosphamide et SAL (sérum antilymphocytaire) est peut-être intéressante. Depuis une dizaine d’années, les chances de guérison sont de 65 à 80 p. l00 selon l’âge du patient et le nombre des transfusions antérieures. Ces progrès sont multifactoriels : conditionnement plus intensif, meilleure politique transfusionnelle (produits déleucocytés ou irradiés), meilleure prophylaxie de la GVH (MTX et CSA), raccourcissement du délai diagnostic-greffe. En revanche, dans cette indication,les résultats des greffes non apparentées sont encore très insuffisants du fait du rejet ou de la GVH. Cette indication ne doit donc être discutée que dans les cas très sévères et après échec de toutes les autres thérapeutiques.

L’aplasie de Fanconi, maladie congénitale autosomique recessive, d’évolution constamment fatale, se situe à part. Les cellules de l’organisme sont caractérisées par une fragilité anormale aux agents alkylants. La réduction nette de l’intensité du conditionnement ainsi qu’une prévention de la GVH par CSA seule, nous a permis d’atteindre une survie actuarielle de 80 p. l00.

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AUTRES INDICATIONS

Il existe une trentaine de maladies héréditaires potentiellement curables par la greffe de moelle allogénique. Parmi elles, citons les déficits immunitaires mixtes et graves, les thalassémies majeures et les drépanocytoses.

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CONCLUSION

La greffe de moelle allogénique est une technique hautement spécialisée qui nécessite d’importants moyens en personnel et en équipement. Elle représente le meilleur traitement, malgré son coût d’un certain nombre d’affections hématologiques, malignes ou non . Néanmoins, d’ importants progrès restent à faire dans de nombreux domaines. Nous en citerons trois : les conditionnements à la greffe doivent gagner en activité antitumorale et perdre en toxicité; des techniques de prévention plus efficaces de la GVH sont nécessaires et, dans cette optique, la dissociation des effecteurs de la GVH de ceux de l’effet GVL pourrait être d’un grand apport; le pool des donneurs non apparentés doit être augmenté, les typages doivent être plus précis et les recherches aboutir plus rapidement. Enfin, une nouvelle source de cellules hématopoïétiques peut être utilisée chez l’homme : le sang du cordon ombilical. Cette technique apparaît déjà prometteuse pour les greffes intrafamiliales. Certains arguments expérimentaux laissent espérer que cette méthode pourrait être intéressante dans les greffes non apparentées.

Prélèvement et Conservation d’Organes

-* Auteurs : D. HOUSSIN ET F. FILIPPONI

  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Les années 80 ont été marquées par un formidable essor des greffes d’organes, en particulier du foie, du coeur et des poumons. Le prélèvement d’organes, limité jusqu’alors aux reins, s’est modifié: le concept de prélèvement multiorganes s’est banalisé. Parallèlement, des progrès importants dans la conservation ont permis de prolonger les durées d’ischémie froide de certains organes (notamment le foie) sans dégrader leur valeur fonctionnelle. Mais, en dépit d’efforts constants menés par les équipes de transplantation pour développer les greffes, la pénurie d’organes reste un problème inquiétant.

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CONSERVATION D’ORGANES

Le but principal de la conservation d’organes est de maintenir la viabilise des differents organes ex vivo pour une periode de temps qui peut aller jusqu’à 48 heures, suffisante pour le transport eventuel des organes du centre preleveur vers les centres transplanteurs, leur attribution selon le degre d’urgence, de priorite ou de meilleure compatibilite tissulaire, I’utilisation de tous les organes prelevables. La gestion de ces organes est tres differente selon qu’il s’agit d’un organe vital comme le coeur le foie et le poumon, ou du rein pour lequel un retard a la reprise de fonction du greffon est tolerable « race au recours a l’hemodialyse.

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Principe de la conservation: la refrigeration

En normothermie (37 °C) I’interruption de la vascularisation d’un organe (ischemie) entrame la necrose cellulaire rapide. L’ische’mie chaude, lorsque l’organe n’est plus perfuse par le sang du donneur mais n’est pas encore refrigere, est une periode tres mal toleree et ne doit pas depasser quelques minutes. La protection des organes contre les lestons dues a l’ischemie chaude repose sur la refrigeration, car la diminution de la temperature des tissus entraine un effondrement de leurs besoins energetiques (les besoins en O2 à 5°C sont a 5% de leur valeur a 37°C) L’ischemie en hypothermie ou ischemie froide dure depuis le lavage refrigerant de l’organe jusqu’a sa reperfusion chez le receveur. Elle ne stoppe pas totalement le metabolisme cellulaire, mais ralentit les vitesses des reactions enzymatiques et retarde la mort cellulaire. Le support biochimique des modifications cellulaires provoquees par l’ischemie froide est le suivant: inactivation de la pompe a sodium par le froid et par le deficit en ATP avec penetration intracellulaire de sodium puis d’eau et « onflement cellulaire; modification du metabolisme du glucose qui ne peut plus suivre la voie hautement energetique de la glycolyse aerobie integree au cycle de Krebs normalement producteur d’electrons reducteurs permettant les phosphorylations oxydatives au niveau des cha’ines respiratoires mitochondriales et la regeneration d’ATP. Au cours de l’ischemie froide, le metabolisme s’oriente vers la glycolyse anaerob -ie, generatrice d’acide lactique avec acidification tissulaire, rupture des membranes Iysosomales et destruction cellulaire par les enzymes Iytiques liberees; lors de la reperfusion, I’oxygene est transforme en radicaux libres de type peroxydes et superoxydes, tres toxiques pour les membranes cellulaires.

Les techniques de refrigeration reposent sur la perfusion hypothermique des vaisseaux afferents au greffon a l’aide d’une solution a 4°C,

 soit in situ, lors d’un prelevement sur donneur en etat de mort cerebrale. Les organes sont laves et refrigeres dans le corps du donneur avant leur explantation, en substituant au moment de l’arret circulatoire la perfusion du liquide refrigerant a la circulation sanguine. Cette perfusion supprime toute ischemie chaude;

 soit ex vivo, lors d’un prelevement sur donneur vivant. Immediatement apres la deconnexion, I’artere du greffon (ou la veine porte dans le cas du foie) est perfusee par simple gravite en jugeant l’efficacité sur la decoloration de l’organe et la clarte du retour veineux.

Le greffon est ensuite conserve:

 soit par simple immersion de l’organe dans un liquide maintenu entre 4 et 8 oc, technique la plus repandue, simple, peu couteuse et efficace quel que soit l’organe considere. Le greffon baignant dans son liquide de conservation est hermetiquement et sterilement place dans un recipient protege par un emballage en plastique sterile et enfoui dans de la glace pilee au sein d’un conteneur isotherme;

 soit par perfusion continue hypothermique, technique reservee aux greffons renaux, necessitant un appareillage sophistique et dont le benefice n’apparaît qu’au-delà de la 48e heure de conservation et pour 24 heures supplementaires. Le rein est canule et perfuse en permanence selon un mode pulsatile par une solution refrigerante oxygenee, avec controle constant de la temperature, de la pression de perfusion et des caracteristiques biochimiques.

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Liquides de conservation

Les consequences deleteres de l’ischemie froide peuvent etre attenuees par la composition de solutions refrigerantes de conservation. Les liquides de conservation permettent de recuire l’cedcnne cellulaire en retablissant une pression osmotique extracellulaire, de prevenir l’acidose intracellulaire, de limiter l’expansion de l’espace interstitiel lors de la perfusion de l’organe ainsi que les lestons de reperfusion dues aux radicaux libres accumules.

 L’UTILISATION HABITUELLE DES SOLUTIONS DE CARDIOPLÉGIE

L’utilisation des solutions de cardioplegie, riches en potassium et hyperosmolaires, dans la chirurgie a cceur ouvert, a ete etendue a la conservation du greffon cardiaque. Leurs performances moyennes autorisent des durees de conservation de 3 a 6 heures seulement.

 SOLUTION D’EURO-COLLINS

Mise au point par l’equipe de Collins pour conserver les greffons renaux, cette solution a une forte osmolarite liee a des concentrations elevees en glucose et en potassium. Cette solution adoptee a l’echelon europeen facilite les echanges, en particulier de reins, entre centres de transplantation et autorise des celais de conservation de 48 heures pour le rein. Elle est beaucoup moins performante pour les greffons hepatiques et pancreatiques, qui ne peuvent etre conserves en toute securite que 6 a 8 heures. Le glucose, principal impermeant de l’Euro-Collins, est mal adapte a la conservation hepatique. En effet, il penetre dans les hepatocytes, ou sa phosphorylation en glucose-6-phosphate est inactivee par la glucokinase; cette enzyme n’étant pas inhibee par le glucose-6-phosphate, le glucose est rapidement metabolise en acide lactique. Dans le rein, au contraire, la phosphorylation du glucose est sous la dependance d’une hexokinase soumise au retrocontrole negatif du glucose-6-phosphate: I’autoregulation du metabolisme du glucose explique la meilleure tolerance de la solution d’Euro-Collins par le rein.

 SOLUTION DE L’UNIVERSITE DU WISCONSIN (SOLUTION UW)

Mise au point par l’equipe de Belzer et Southard a Madison, la solution UW a permis de porter la duree de conservation hepatique de securite a 15 heures et d’augmenter les echanges de pancreas et de foie entre les differents centres. Son efficacite dans la conservation des greffons cardiaques est en cours d’evaluation.

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PRELEVEMENT D’ORGANES

Jusqu’à present, I’espece humaine est le seul << reservoir >> d’organes prelevables en vue de transplantation. Ces prelevements s’effectuent chez le sujet en etat de mort cerebrale et parfois chez le donneur vivant.

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1. Chez le sujet en mort cerebrale

Un coeur, deux poumons, un foie, un pancreas, deux reins, un segment intestinal et des tissus divers sont potentiellement disponibles dans le cadre d’un prelevement multiorganes.

MORT CEREBRALE
Le sujet en mort cerebrale est un cadavre dont l’activite cardiaque est temporairement conservee par un mecanisme reflexe a l’etage sous-encephalique, et dont l’activite respiratoire et la stabilise hemodynamique sont maintenues art)ficiellement de maniere transitoire. Quelle que soit l’etiologie (traumatisme cranien, hemorragie intracranienne, anoxie cerebrale), le substrat physiopathologique de la mort cerebrale est le meme: constitution d’un cedeme cerebral tel que la pression intracranienne devient superieure a la pression intraluminale des vaisseaux cerebraux. II s’ensuit une necrose ischemique irreversible du cerveau et du tronc cerebral [1, 3].

La destruction du systeme nerveux intracranien entra’ine:

 la liberation des centres medullaires sousjacents permettant a un automatisme medullaire de s’exprimer, d’ou la persistance possible des reflexes osteo-tendineux et un signe de Babinski;

 la suppression des stimuli centraux des centres inspiratoire et expiratoire, du centre cardio-moteur avec baisse de la competence myocardique par reduction de l’inotropisme, et de chemo- et barorecepteurs dont les arcs reflexes sont detruits, interrompant l’activite du centre vasoconstricteur et entraînant une vasoplegie;

 la destruction du centre thermoregulateur hypothalamique: la perte thermique de l’ordre de I oc par heure resulte d’une diminution de la thermogenese par arret de la production de chaleur metabolique et par diminution du travail musculaire associee a un accroissement de la thermolyse peripherique liee a la vasoplegie;

 des troubles metaboliques et des anomalies de la permeabilite membranaire lies au ralentissement circulatoire, a l’hypoxie tissulaire, a l’hypothermie, a l’inhibition des ATPases membranaires et a l’acidose. II en resulte des perturbations hydro-electrolytiques avec hypokaliemie, des troubles de l’equilibre acido-basique avec tendance a l’egalisation des pH intra et extracellulaire, et au niveau renal un diabete insipide par diminution de la secretion d’ADH, liee a l’alteration du diencephale et a la destruction de l’axe hypothalamo-hypophysaire. La polyurie s’accompagne d’une hyperkaliurie et d’une hypernatremie. La permeabilite membranaire accrue augmente la lactacidorachie;

 des perturbations hemodynamiques avec hypovolemie secondaire a la deshydratation, a la vasoplegie et a la chute de l’ADH (antidiuretic hormone, hormone antidiuretique) et une defaillance myocardique, caracterisee par une tendance a la bradycardie qui peut favoriser une fibrillation ventriculaire et une alteration de la contractilite, une chute du debit cardiaque, une hypotension systemique, une insuffisance circulatoire generalisee debutant par les reins, le pancreas, le foie [2].

Le diagnostic de mort cerebrale est evoque cliniquement devant un coma profond areactif avec: a) abolition de toute activite dans les territoires des nerfs craniens; les reflexes corneens et photomoteurs sont abolis avec une mydriase bilaterale areactive; par contre, une activite medullaire peut persister (reflexes osteo-tendineux, reflexes cutanes plantaires, priapisme); b) abolition de la respiration spontanee, verifiee par une epreuve de debranchement du respirateur de 15 minutes.

Le diagnostic de mort cerebrale est confirme par le trace electro-encephalographique nul, soit deux traces EEG isoelectriques enregistres chacun pendant 2O minutes (avec au moins IO electrodes et trois niveaux de sensibilise) a 3 heures d’intervalle. Le silence electro-cortical depourvu de toute reactivite aux stimulations auditives ou nociceptives est un critere fiable de mort cerebrale si les conditions techniques sont rigoureusement mises en _uvre. Cet examen est un document medico-legal indispensable selon la circulaire Jeannerey d’avril 1968. D’autres examens complementaires, non indispensables au plan medico-legal, peuvent apporter une aide au diagnostic: potentiels evoques, modifications du liquide cephalo-rachidien, avec augmentation significative des ASAT (aspartate aminotransferase) et des LDH (lacticodeshydrogenase), arteriographie cerebrale qui fournit la preuve de l’arret circulatoire arteriel.

 PRISE EN CHARGE MEDICALE DU DONNEUR AVANT ET PENDANT LE PRELEVEMENT

Afin de maintenir pendant 12 a 24 heures, jusqu’au prelevement, une oxygenation et un etat hemodynamique satisfaisants dans des conditions d’asepsie rigoureuse, le donneur est equipe: electrocardioscope, sonde d’intubation tracheale, sonde gastrique, sonde vesicale, sonde thermique, catheter arteriel radial, sonde de Swan-Ganz dans l’artere pulmonaire, acces veineux central, 2 voies veineuses peripheriques. La surveillance de la frequence cardiaque, la pression arterielle, la diurese horaire, la pression veineuse centrale (ou pression arterielle pulmonaire) est couplee a la surveillance biologique des urines et du sang toutes les 6 heures. L’assistance ventilatoire est obligatoire, les centres de commande du tronc cerebral etant detruits. Le malade est intube, ventile avec une FiO2 de 40 p. I OO de maniere a garder une PaO2 superieure a IOO mmHg et une PaCO2 entre 3O et 4O mmHg. La liberte de l’arbre tracheo-bronchique est assuree par des aspirations bronchiques effectuees aseptiquement.

La pression arterielle systolique est maintenue au-dessus de IOO mmHg par remplissage vasculaire (albumine, plasma frais, concentres erythrocytaires) et l’hematocrite doit rester superieur a 3O p. IOO. La pression veineuse centrale doit se maintenir entre 5 et IO cmH2O. Si, dans ces conditions, I’etat hemodynamique reste precaire, le recours aux catecholamines est indique (dopamine a doses inferieures a 6 pg/kg/min, puis dobutamine). La diurese est compensee volume a volume en alternant serum glucose a 2,5 p. IOO et serum sale a O,9p.1OO. L’apport electrolytique tend a corriger l’hypokaliémie, I’hypocalcemie et l’hypernatremie. En cas de polyurie superieure a SOO cm, la vasopressine peut etre administree.

Les infections, en particulier pulmonaires, sont prevenues par une antibioprophylaxie ciblee sur les enterobacteries et le staphylocoque dore.

 VALIDATION DU DONNEUR

L’etape initiale de l’organisation d’un prelevement multiorganes permet de verifier l’absence de contre- indication au prelevement d’un ou de plusieurs organes. Les donnees suivantes sont analysees: a) age du donneur; b) cause de la mort ce’re’brale; c) recherche d’ante’cedents d’hypertension arterielle, de diabete, d’une affection hepatique chronique ou aiguE, de tout autre antecedent medico-chirurgical, les notions de toxicomanie ou d’homosexualite etant importantes a connaitre; d) examen clinique recherchant des stigmates de contusion thoracique ou abdominale avec mesure de la taille, du poids et du perimetre basithoracique du donneur; e) pre’levements biologiques sanguins et urinaires mesurant les fonctions renales, hepatiques, pancreatiques avec serologies des virus de l’hépatite B, VIH et CMV, hemocultures, prelevements tracheaux et urinaires pour examen bacteriologique; 1) ECC et radiographie du thorax, echographie cardiaque au moindre doute; g)echographie abdominale a la recherche d’un epanchement peritoneal, d’un hematome sous- capsulaire ou intraparenchymateux du foie, et precisant les dimensions de cet organe; h) groupage sanguin et typage HLA.

Au terme de ce bilan peuvent apparaître des contre-indications au prelevement d’ordre general ou specifiques d’un organe: a) criteres gene’raux d’exclusion (cancer_sauf tumeurs cerebrales primitives, infection evolutive non eradicable_dont l’infection due au virus VIH); b) criteres d’exclusion du pre’levement re’nal (age superieur a 6O ans, pathologie uro-nephrologique preexistante, fonction renale alteree maigre une reanimation correcte, hypertension arterielle severe, diabete); c) criteres d’exclusion du prelevement cardiaque (age superieur a 45 ans_en fonction de 1’urgence de la greffe_, pathologie cardiaque associee, mauvaise hemodynamique maigre une reanimation correcte; d) criteres d’exclusion du pre’levement hepatique (age superieur a SS ans_a discuter en fonction de l’urgence_, pathologie hepatique associee, anomalie majeure de la biologie hepatique).

 DEMARCHES MÉDICO-LÉGALES

Les prelevements d’organes sur des patients en etat de mort cerebrale sont autorises en France par le decret no 78SOI du 31 mars 1978 pris pour 1’application de la loi du 22 decembre 1976 (loi Caillavet) et publie au Journal officiel du 4 avril 1978. La loi, appliquant la conception du consentement presume., fait de tout sujet decede un donneur d’organe potentiel, si celui-ci ne s’est pas oppose a cette procedure de son vivant. Elle fait aussi obligation aux medecins d’informer les proches du donneur de l’intention de prelever les organes, puisqu’ils sont les depositaires privilegies des volontes exprimees par le defunt, verbalement ou par ecrit. Le refus de la famille n’a pas theoriquement a etre pris en compte s’il ne s’accompagne pas de justifications affirmant la position personnelle du donneur.

Le coordinateur, selon la loi, doit informer du prelevement le directeur de l’hopital, faire signer le constat du deces par deux medecins avant l’entree en salle d’operation, prevenir le Procureur de la Republique si, a l’origine du coma depasse, il y a crime, suicide, accident du travail ou toute autre raison pouvant justifier une autopsie medico-legale et recevoir l’autorisation signee du tuteur legal dans les cas d’un mineur ou d’un incapable.

 LOGISTIQUE DU PRELEVEMENT

Le coordonnateur est charge d’informer les equipes locales de prelevement et France Transplant des que le diagnostic de mort cerebrale est pose. France Transplant, association Loi 19OI fondee en 1969 par le professeur J. Dausset et reconnue d’utilite publique le 18decembre 1978, a ete recemment integree dans 1’Etablissement fran,cais public charge des greffes d’organes, mais aussi de moelle et de tissus.

L’organisation du prelevement contribue a prendre en charge le malade pour lequel l’indication de transplantation a ete posee: avant la greffe, en assurant son inscription sur la liste d’attente nationale dont elle assure l’accessibilite 24 heures sur 24 et la mise a jour; au moment du pre’levement et de la greffe, en assurant la coordination du prelevement, I’attribution des greffons, la logistique de communication, la saisie informatique des donnees; apres la greffe, en assurant la mise a jour du Registre national des transplantations. La repartition des organes est faite par des secretariats permanents de regulation avec sept sections regionales qui repartissent les organes dans le respect de regles nationales pour chaque organe selon differents parametres: groupe sanguin ABO, typage HLA, adequation de poids donneur/receveur. degre d’urgence, anciennete d’inscription sur la liste, priorite des multigreffes. Les priorites absolues sont d’abord prises en compte. En l’absence de priorite absolue, I’ordre de choix est local, puis en cas d’absence de receveur correspondant aux criteres retenus, le choix est regional et si besoin national vers une autre region ou vers l’etranger.

 TECHNIQUE CHIRURGICALE DU PRELEVEMENT D’ORGANES

Face a la penurie de greffons, la regle est de prelever, chez un meme donneur, le plus grand nombre possible d’organes transplantables. La technique chirurgicale parfaitement rodee permet une intervention facile le plus souvent, parfois cependant emaillee d’incidents conduisant a la perte d’un ou de plusieurs organes. Les cifficultes sont lices a l’instabilite hemodynamique, aux anomalies de la distribution vasculaire, aux incidents lors de la perfusion et aux fautes d’asepsie.

Apres installation du donneur en decubitus dorsal, I’incision standard est une sterno-laparotomie mediane cervico-pubienne. L’equipe thoracique, apres avoir ouvert le pericarde, apprecie l’etat du c_ur Les chirurgiens visceraux verifient l’absence de tumeur, de foyer infectieux ou de malformation grave susceptible de contre-indiquer tout ou partie du prelevement; ils evaluent la qualite des organes et recherchent des anomalies vasculaires. Cette phase d’exploration engage lourdement la responsabilite du preleveur. Les organes sont ensuite disse-tues apres refrigeration des organes abdominaux et preparation des reins. Une partie du retroperitoine est exposee en decollant le colon droit et le duodeno-pancreas, en decrochant la racine du mesentere en direction de l’angle duodenojejunal tout en epargnant la veine mesenterique inferieure qui est utilisee pour la perfusion portale. Aorte et veine cave inferieure sont dissequees immediatement au-dessus des vaisseaux iliaques. Ces manreuvres preparent le temps ulterieur de canulation. La palpation des deux loges renales s’assure de l’absence d’anomalie.

La preparation du foie est recuite a l’ouverture de la vesicule biliaire et a son lavage par du serum physiologique, a la canulation de la veine mesenterique inferieure.

La preparation du pancreas est plus souvent segmentaire. Dans ce cas, la section entre ligatures des ligaments gastro-colique, gastro- splenique et spleno-colique precede la liberation de la rate. La rate est tenue comme une poignee pendant la suite de la dissection, pour ne pas traumatiser le pancreas. Le bord superieur est libere jusqu’a la jonction tronc cceliaque-artere splenique. La racine du mesocolon transverse est abaissee et le bord inferieur du pancreas est degage jusqu’a la veine mesenterique inferieure. Les autres temps seront realises apres refrigeration. Dans le cas de la preparation du pancreas total, apres liberation du pancreas gauche dans les memes conditions que lors du prelevement du pancreas segmentaire, est effectue le decollement duodéno-pancréatique jusqu’au plan aortique anterieur. Le controle des elements du pedicule portai, du pedicule mesenterique superieur sous l’isthme pancreatique, des afferences arterielles du pancreas et l’agrafage du quatrieme duodenum sont effectues sous refrigeration.

La preparation du coeur comprend l’ouverture et la suspension du pericarde, la liberation de l’aorte thoracique avant le depart du tronc brachiocephalique et la liberation des veines caves superieure et inferieure intrapericardiques.

a) Canulations et clampages Apres heparinisation du donneur, I’equipe cardiaque met en place la canule de cardioplegie dans la racine de l’aorte. Si les poumons sont preleves, une canule de pneumoplegie est installee dans l’artere pulmonaire. Dans le meme temps, I’equipe abdominale a canule l’aorte abdominale a sa terminaison, la veine porte et enfin la veine cave inferieure sousrenale pour la decharge. Apres clampage des veines caves intrapericardiques, de l’aorte thoracique et supra-creliaque, le cceur est rapidement arrete par la perfusion rapide du liquide de cardioplegie. La mise en route des perfusions aortique et porte a gros debit et l’ouverture de la decharge cave permettent le lavage du pancrcas, du foie et des reins. La ventilation assistee est acretee.

b) Explantation des organes Le coeur ou le bloc creur-poumons est preleve en premier lieu. Apres arret de la perfusion aortique, section des veines caves superieure et inferieure, la masse ventriculaire est reclinee vers le haut, pour sectionner les veines pulmonaires gauches, I’artere pulmonaire a sa bifurcation, les veines pulmonaires droites. L’oreillette gauche est ensuite separee de son accolement pericardique et la section de l’aorte au ras du clamp finit de liberer le greffon cardiaque, qui est immediatement immerge dans du liquide de cardioplegie a 4 oc, puis sterilement et hermetiquement isole.

Le prelevement hepatique vient en deuxieme lieu, apres avoir passe 2 a 3 litres de perfusion aortique et I a 2 litres de perfusion portale. La voie biliaire principale et l’artere gastro-duodenale sont sectionnees au ras du pancreas cephalique. L’ artere hepatique commune est dissequee jusqu ‘ a l’ artere splenique, qui est sectionnee au ras de son atterence creliaque. L. artere coronaire stomachique est egalement sectionnee, a moins qu’une artere hepatique gauche n’impose le prelevement de la totalise du pedicule de la petite courbure. Le tronc cceliaque est disse-tue jusqu’a son implantation aortique, apres section du ligament arque. La veine porte est prelevee en continuite avec un segment de veine mesenterique superieure, apres section de l’isthme pancreatique. Si le pancreas est aussi preleve, la veine porte est sectionnee a michemin entre le bord superieur du pancreas et sa bifurcation. Un segment aortique englobant l’ostium du tronc cceliaque ou les ostia du tronc cceliaque et de l’artere mesenterique superieure en cas d’artere hepatique droite est decoupe. La veine cave inferieure sous- hepatique est sectionnee au-dessus des veines renales. Au-dessus du foie, la veine cave interieure est prelevee avec une large collerette diaphragmatique. Le foie preleve, dispose dans une bassine contenant du liquide de conservation a 4 oc, est generalement relaye avec I litre de cette solution avant d’etre conditionne pour le transport.

Le prelevement pancreatique segmentaire est tres rapide. La section de l’isthme pancreatique clecouvre la jonction spleno-portale qui est decoupee en menageant un patch periostial. La preparation ulterieure comprendra la splenectomie et la fermeture de la tranche de section apres injection immediate ou ditferee de neoprene. La prevention des thromboses veineuses est assuree par la confection d’une fistule arterio- veineuse distale. Si le pancreas total est preleve, il faut, au lieu de sectionner l’isthme, agrafer le quatrieme duodenum et sectionner ensuite les vaisseaux mesenteriques supeneurs sous l’isthme du pancreas.

Le prelevement renal est simplifie par l’extraction prealable du foie et du pancreas. Le prelevement monobloc est le plus souvent pratique. La loge renale gauche est ouverte par decollement du colon gauche et incision du mesocolon gauche. Les deux ureteres sont sectionnes au niveau pelvien. L’aorte et la veine cave inferieure sont sectionnees entre les sites de canulation et les ligatures sousjacentes. Les deux reins et les deux ureteres sont souleves et le clivage se fait de bas en haut, pour ne pas leser les arteres renales parfois adherentes au plan posterieur. Le monobloc est examine sur table et les deux reins sont separes par section longitudinale des gros vaisseaux. 11 est possible de prelever et conditionner chaque rein separement apres reperage des ostia des arteres renales par voie endo-aortique et decoupe des collerettes correspondantes.

Les etapes finales permettent de prelever des ganglions mesenteriques et la rate (reservoirs de Iymphocytes pour les epreuves de compatibilite immunologique). Les deux arteres iliaques ainsi que les veines sont extraites. Les segments arteriels permettent la reunification du systeme arteriel hepatique ou pancreatique, ou autorisent une implantation aortique de l’artere hepatique du greffon lorsque celle du receveur est de mauvaise qualite. Les veines iliaques permettent un branchement de la veine porte du greffon sur la veine mesenterique supeneure du receveur en cas de thrombose de la veine porte ou un allongement de la veine porte parfois indispensable en cas de prelevement du pancreas. La fermeture parietale est particulierement soigneuse.

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2. Chez le donneur vivant

Les prelevements d’organes sur donneurs vivants non apparentes ne sont pas autorises en France. Seuls sont pris en consideration les donneurs apparentes, volontaires au sein de la proche famille du receveur. La loi Cavaillet no 76-1181 du 22 decembre 1976 precise les conditions juridiques du prelevement d’organes sur un donneur vivant apparente majeur ou mineur. Un individu majeur et sain d’esprit est libre de faire don de ses organes. 11 doit etre totalement informe par le medecin des risques qu’il encourt. Le consentement libre et eclaire du donneur doit etre recueilli devant le president du TribunaL de grande instance.

Quel que soit l’organe, I’intervention chez le donneur est precedee d’un bilan visant a s’assurer de l’absence d’incompatibilite ABO avec le receveur, de l’integrite anatomique et de la valeur fonctionnelle de l’organe qui sera preleve et de l’organe restant, de la realite du consentement et de l’etat psychique du donneur, de l’absence chez lui de maladie transmissible ou de facteur de risque operatoire. Les principales etapes du bilan sont: I’entretien entre medecin, donneur(s) potentiel(s) et receveur (si adulte); I’intenrogatoire et l’examen clinique; le groupe ABO, le typage HLA et le crossmatch; I’etude de la fonction renale ou hepatique; les serologies VIH, HBV, CMV, candidose, toxoplasmose, aspergillose; la radiographie de thorax; I’ECG; I’arteriographie renale ou crelio-mesenterique.

Dans le cas du rein, la bonne compatibilite tissulaire entre donneur et receveur, la qualite du greffon et la penurie actuelle en greffons peuvent justifier le prelevement d’organes chez un donneur vivant apparente. Plus recemment, le prelevement du lobe hepatique gauche a ete pratique pour greffe chez l’enfant. Le prelevement du pancreas caudal n’est de pratique courante que dans l’equipe de Minneapolis.

 PRELEVEMENT DU REIN

En France en 1990, 2,5 p. IOO des greffes renales ont ete realisees a partir de donneurs vivants. La technique est sensiblement identique a celle d’une nephrectomie classique. Le greffon est confie a l’equipe de transplantation pendant que s’acheve la fermeture de la plaie operatoire du donneur. Le prelevement renal peut etre egalement pratique par voie anterieure transperitoneale, interessante du côté droit du fait de la brievete de la veine renale. Les suites operatoires du donneur sont regulierement simples, autorisant la sortie au 7e jour.

 PRELEVEMENT DU LOBE GAUCHE HEPATIQUE

Avec l’amelioration spectaculaire de ses resultats, la transplantation hepatique est devenue une methode therapeutique proposee a un nombre croissant de patients presentant une hepatopathie irreversible. Dans le but de recuire encore le risque de deces des enfants en attente de transplantation, le prelevement du greffon hepatique chez le pere ou la mere, technique complementaire de l’utilisation de greffons de cadavre entiers ou partiels, s’est impose.

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PERSPECTIVES

Victime de son succes, la transplantation d’organes est en crise: I’inadequation entre le nombre des patients en attente et le nombre des organes preleves chez des patients en etat de mort cerebrale est manifeste. Faute de solutions alternatives, la proportion des patients qui vont mourir dans l’attente d’un organe salvateur ne cesse de s’accroitre. C’est ce contexte de penurie, associe au developpement fulgurant des nouvelles biotechnologies qui donne un second souffle a la recherche dans le domaine de la xenotransplantation, dont l’obstacle majeur reste encore le rejet. Lorsqu’une ressemblance genetique existe entre donneur et receveur (especes concordantes), les caracteristiques du rejet sont semblables a celles du rejet aigu d’allogrette, la reponse immune etant principalement de type cellulaire avec une reaction humorale moderee. Au contraire, les greffes entre especes eloignees (discordantes) sont a l’origine d’une reaction violente de type humoral aboutissant a la destruction rapide du greffon, du fait d’une Iyse des cellules endotheliales avec agregation plaquettaire et activation du systeme du complement et du systeme de la coagulation. Ces phenomenes presentent une forte similitude avec les rejets suraigus observes en transplantation clinique.

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BIBLIOGRAPHIE

  • 1. PALLIS C From braie death to braie stem death. Br Med 1, 1982, 285: 1487-1490.
  • 2 RoMANo P La mort cerebrale: definition et physiopathologie. In P Lang, D Houssin Le prelevement d’organes, Paris, Masson, 1992: 33-42.
  • 3. ROUGEMONT J, BARGE M, FRANKE J. Cerebral blood flow during increased subarachnoid pressure. Acta Neurochir, 1971, 25: 19-36.
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Immunogénétique de la transplantation

  • Auteur : D. CHARRON
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



L’observation d’un contrôle genetique chez la souris de la prise ou du rejet de tumeurs greffees a conduit a la decouverte du CMH. Le systeme HLA, CMH de l’homme, est un ensemble de genes situes sur le bras court du chromosome 6, qui s’expriment principalement a la surface des cellules immunocompetentes sous la forme de glycoproteines transmembranaires. Les reactions allogeniques humorales et cellulaires survenant apres transfusion et transplantation ont permis de decouvrir la fonction physiologique principale de ces antigenes: le contr61e des reponses immunitaires contre les agents etrangers. Outre leur r61e essentiel en transplantation, leur interet medical est considerable car certains alleles du CMH conferent une susceptibilite ou une resistance genetique a de nombreuses pathologies, notamment auto-immures.

Le systeme HLA est le complexe genetique fonctionnel de l’homme le plus polymorphe, avec de nombreux loci exprimant pour la plupart de nombreux alleles (jusqu’à 8O). Cette diversite deja importante chez chaque individu est considerable au niveau de la population generale. Mis en evidence des 19S8 par des reactions serologiques d’ agglutination des globules blancs, puis par un test de microlymphocytotoxicite, le polymorphisme du systeme a ete disseque dans un premier temps grace aux approches classiques de la genetique, c’est-a-dire des etudes de segregation familiale et de repartition dans la population.

Deux classes principales d’antigenes ont ete decrites: les antigenes de classe I (HLA-A, B et C) presents sur la quasi-totalite des cellules de l’organisme et les antigenes HLA de classe II (HLA-DR, DQ et DP) restraints auxIymphocytes B, aux monocytes et macrophages. L’expression aberrante d’antigenes de classe 11 sur des cellules qui ne les expriment pas a l’etat physiologique est un des stigmates des etats auto-immune des rejets et des reactions du greffon contre l’hôte. Les molecules du systeme HLA de classe I et de classe 11 ont pour fonction principale de presenter les antigenes aux cellules T. Cette presentation est genetiquement << restreinte >> par le systeme HLA, et l’ensemble antigene peptide d’origine endogene ou exogene-molecule HLA (zone polymorphe) est reconnu par un recepteur specifique de la cellule T. 11 s’ensuit une activation T specifique. Les molecles HLA de classe I presentent un antigene peptidique originaire du cytosol de la cellule (proteine du soi ou proteine virale), avant d’etre transfere dans le reticulum endoplasmique. Les molecules HLA de classe 11 presentent des antigenes d’origine exogene localises dans les compartiments Iyso- endosomiaux apres leur endocytose. Les molecules accessoires (CD8 pour HLA classe 1, CD4 pour HLA classe 11) orientent la reponse immunitaire vers la cytotoxicite (cellules CTL CD8) ou la proliferation (cellules helper CD4), mais les mecanismes de reconnaissance et de restriction genetique sont identiques. La dichotomie classe I versus classe 11 a pu etre expliquee recemment, non par des differences structurales intrinseques des molecules HLA, mais par les voies intracellulaires -tutelles empruntent (exocytose pour les molecules de classe 1, endocytose pour les molecules de classe 11) et les partenaires antigeniques (peptides du soi et d’origine virale pour la premiere, peptides bacteriens et provenant de toxines pour la seconde) -tutelles rencontrent, chargent, transportent et vont presenter aux cellules T capables de reconnaitre leurs combinai sons specifiques .

Les reactions allogeniques au cours des greffes sont considerees comme des reponses antigeniques classiques ou l’allo-antigene devient lui- meme un antigene (seul ou associe a des peptides du soi) qui, reconnu comme << etranger >> sera responsable d’un rejet (CTL) ou d’une proliferation (GVH). Au cours des rejets, les Iymphocytes T cytotoxiques CD8 ami-classe I sont les effecteurs principaux, meme si des reponses cytotoxiques ami-classe 11 (CTL CD4) sont decelees. Dans la GVH, les reponses proliferatives CD4 anticlasse 11 predominent.

Les progres de la biochimie et de la biologie moleculaire permettent une vision precise tridimensionnelle du polymorphisme HLA et des interactions entre molecules HLA, peptides antigeniques et recepteurs T. L’obtention en 1987 de cristaux de molecules HLA de classe I de haute resolution, et plus recemment de cristaux de molecules HLA de classe 11, permet de localisertres precisement les regions, les acides amines et leurs chames laterales responsables des caracteristiques serologiques et fonctionnelles des molecules HLA.

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ORGANISATION GENETIQUE: LA REGION HLA

Definition de la region HLA

Region genetique qui s’oppose aux transplantations de tissus entre des individus de la meme espece, la region HLA (region H2 chez la souris) a ete initialement caracterisee par des methodes d’immunogénétique classique, serologiques et cellulaires. Deux grands ensembles ont ete definis: les antigenes HLA de classe I (HLA-A, B et C), responsables du rejet des allogreffes, et les antigenes HLA de classe 11, responsables des reactions Iymphocytaires mixtes (MLR) et du controle des reponses immunitaires a certains antigenes. Les recombinants naturels familiaux (chez l’homme) et les animaux recombinants (lignees congeniques) ont permis d’etablir les limites respectives de ces ensembles et leur organisation genetique, tres differente chez la souris, ou la region I (classe 11) est inseree entre les principaux genes de classe I (K et D, L), et chez l’homme, ou la region HLA-D (classe 11) est centromerique par rapport a la region des genes de classe 1. Les approches biochimiques ont ensuite revele les caracteristiques structurales des molecules HLA de classe I et 11, produits des genes respectifs qui ont ensuite ete clones, localises et sequences. Le sequen,cage de nombreux alleles des memes genes a permis d’etablir les bases structurales du polymorphisme.

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Polymorphisme HLA

Une des caracteristiques du systeme HLA est le nombre d’alleles que de nombreux loci peuvent exprimer. Ce polymorphisme est illustre depuis le premier antigene Mac decrit en 1958 par J. Dausset jusqu’à la nomenclature la plus recense (nomenclature HLA 1992). Son recensement est encore incomplet. Mis en evidence « race a des donnees serologiques et cellulaires, le polymorphisme est desormais etabli par l’étude de la variabilite de la sequence en acides amines (AA) (deduite de la sequence nucleotidique) des domaines des molecules HLA qui permet de caracteriser les nouveaux alleles et les regions les plus polymorphes des molecules HLA de classe I et 11. Certains alleles d’un locus sont associes preferentiellement avec des alleles specifiques d’un autre locus: liaisons entre les alleles de classe I et 11 (Al B8),entre des alleles de la region de classe 11 (DQA et DQB) ou entre classe I et classe 11 (B8-DR3). Ce phenomene appele << desequilibre de liaison >> reste inexplique et varie ainsi que la frequence des differents alleles selon et dans les differentes ethnies.

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Carte physique

Le clonage de la region HLA dans des cosmides contigus et chevauchants de 30 a SO Kb chacun et l’analyse de leur contenu ont ete recemment completes par l’obtention de l’integralite de la region HLA sous forme d’une banque de YAC (,veasr artificial chromosome), dont la sequence complete ne saurait tarder. La carte physique actuelle de la region HLA est representee sur la figure 81O-I. Sur le bras court du chromosome 6 (region 6 p 21.3) sont situees:

 la region de classe I, d’environ 2 OOO Kb, telomerique codant pour les chaires lourdes des molecules HLA de classe I (A- B-C) ainsi que pour d’autres genes (E. F, G et H) HLA classe I recemment decouverts;

 la region de classe II, d’environ I OOO Kb, centromerique codant pour les chaines A et B des molecules HLA de classe 11 et pour les nouveaux genes TAP (TAPI-TAP2) et LMP (LMP2 et LMP7) impliques dans la maturation et le trafic intracellulaire des molecules HLA de classe 1;

 ces deux regions sont separees par la region de classe 111 (SW a I OOO Kb), codant pour des composants du complement (C4 B7 C2) et de la 21 hydroxylase (21 OH). De nombreux autres genes, dont ceux du TNF et de la proteine de choc thermique Hsp 70, sont situes entre les regions de classe 111 et 1. Les genes HLA sont composes de sequences codantes (exons) separees par des regions non codantes (introns). L’organisation genomique en exons reflete celle de la structure proteique en domaines.


Cliquez sur l’image pour l’aggrandir

Figure 810-1 Carte des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité de l’homme. (D’après RD Campbell et J Trowsdale. Map of the human major histocompatibility complex, Immunol Today, 1993, 14 : 350-351, centerfold.)

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GENES ET MOLÉCULES HLA DE CLASSE I

HLA: A, B, C

La structure des AG HLA de classes I et 11 est representee dans la figure 81()-2. Ces antigenes transmembranaires sont composes: d’une chame glycoproteique de 4S kilodaltons (kDa) divisee en trois domaines extracellulaires correspondant aux 3 exons des genes de classe 1, d’une region transmembranaire et une region intracytoplasmique codees par 2 ou 3 exons et portant un site de phosphorylation. Le polymorphisme est limite a une ou plusieurs zones d’hypervariabilite dont la principale reside au niveau du domaine le plus externe. Cette chaine lourde glycosylee s’associe de maniere non covalente avec la ß2-microglobuline qui, elle, est monomorphe et codee par le chromosome IS. Le niveau d’expression de la ß2- microglobuline contr61e en partie celui de la chame lourde a la surface cellulaire, expliquant son accumulation intracytoplasmique dans les cellules qui ont un defaut de synthese de la ß2-microglobuline. L’association entre chame lourde et microglobuline ß2m a lieu tres precocement dans le reticulum endoplasmique. La structure tridimensionnelle de la partie extracytoplasmique des molecules de classe I est connue en detail. L’unite fonctionnelle composee des domaines al et a2 organises symetriquement forme une cavite, dont le fond est ferme par l’alignement antiparallele des feuillets plisses ß et les bords par deux structures a helicoidales. Le sequen,cage des genes de classe I associe au modele 3 D permet de localiser chaque AA (ou ensemble d’AA polymorphes) au niveau des helices a et des feuillets ß et d’etablir les bases structurales precises du polymorphisme. La nomenclature HLA 1992 denombre 41 alleles A, 61 alleles B et 18 alleles C. La variabilite est concentree au niveau des exons codant pour les domaines al a2 constitutifs du site de liaison du peptide et de la region de contact avec le TCR (CD3). Cette region delimite une cavite destinee a accueillir le (ou les) peptide(s) antigenique(s) d’origine cytosolique et charges dans cette cavite au niveau du reticulum endoplasmique. De la meme maniere, la ß2- microglobuline et le(s) peptide(s) participent au transport de la molecule HLA de classe I et a son expression a la surface cellulaire. Le passage transmembranaire des peptides cytosoliques vers le reticulum endoplasmique est assure en partie ou en totalise par des pompes dont les genes denommes TAPI et TAP2 sont codes par la region HLA de classe 11. Ils forment un canal transmembranaire qui permet un transfert plus ou moins selectif des peptides cytosoliques (peptides du soi) aux molecules HLA de classe 1.

HLA l: E, F, G, H

Des etudes au niveau genomique ont permis de detecter de nouveaux genes classe I appeles HLA-E, F. G, H et J (ou X). Le gene HLA-E est localise entre HLA-A et HLA-C. Des transcrits de ce gene sont trouves dans une grande variete de tissus et leur niveau d’expression, comme pour les genes HLA classe I classiques, peut etre augmente par traitement par l’interferon gamma. Mais l’expression stable d’une molecule HLA-E a la surface des cellules n’a pas ete clairement prouvee. Le gene HLA-E est le plus divergent au sein des genes HLA classe 1. Son polymorphisme est restreint, avec seulement 4 alleles decrits. Le gene HLA-F est le plus telomerique des genes HLA actuellement connus. La distribution tissulaire des transcrits semble recuite aux cellules T au repos et activees ainsi qu’aux cellules EBV. Mais l’expression membranaire de la molecule est peu probable. Le gene HLA-G, situe entre les genes HLA-F et HLA-A, est non polymorphique et code pour la chaine a de la molecule HLA-G exprimee a la surface des cellules cytotrophoblastiques au cours du premier trimestre de la grossesse. Cela suggere que les molecules HLA-G pourraient jouer un r61e protecteur contre les rejets et infections du placenta. Les genes HLA-H et J (ou X) sont des pseudogenes situes a proximite de HLA-A.

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Figure 810-2 Structure des AG HLA de classe I (a) et de classe II (b). (D’ apres A Carpentier et D Farge, Transplantation d’ organes, 1 992, Paris, Medecine-Sciences Flammarion.)

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GENES ET MOLECULES HLA DE CLASSE II

Les antigenes HLA de classe II sont des structures heterodimeriques comportant une chaine a et une chaine ß associees de maniere non covalente (voir figure81O-2). Toutes deux sont des glycoproteines transmembranaires de34 kDa et 28 kDa respectivement, qui s’associent pour former 3 isotypes principaux DRa-DRb, DQa-DQb, DPa-DPb.

La sous-region DR comporte un gene A monomorphe codant pour la chaine a des molecules HLA-DR et un ou plusieurs loci B en fonction des haplotypes. Ce polymorphisme haplotypique se manifeste par une organisation differente et un nombre variable de genes DRB sur un chromosome. Cinq groupes haplotypiques ont ete identifies. En plus de ce polymorphisme haplotypique, il existe un important polymorphisme allelique. L’ensemble des alleles actuellement connus est fixe par la nomenclature HLA (tableau 810-1) avec 62 alleles HLA-DRBI, 4 alleles DRB3, 1 allele DRB4, 4alleles DRBS, 14 alleles DQAI, 19 alleles DQBI, 8 alleles DPAI et 37 alleles DPBI. Comme pour les genes HLA classe I, le polymorphisme est concentre dans trois regions hypervariables qui sont pour les genes DR les nucleotides codant pour les AA en position 9-13, 26-33 et 67-74. Caracteristique deja signalee du systeme HLA, le desequilibre de liaison est marque entre les alleles DRB, DQA et DQB. En revanche, il existe tres peu de desequilibre de liaison entre les genes DR, DQ et DP. Les desequilibres de liaison ont ete bien etudies dans la population caucasoide et certaines associations alleliques sont specifiques d’une population. L’existence d’un desequilibre de liaison entraine une reduction du polymorphisme HLA et augmente dans une population donnee les chances de trouver des donneurs de moelle ou d’organes compatibles avec un receveur non apparente. II existe un polymorphisme supplementaire issu de l’association des chaires a et p des 2 haplotypes par transcomplementation, a l’ interieur d’ un isotype (DQ, voire DP). Ces molecules hybrides, decrites chez des sujets heterozygotes, sont generatrices d’un polymorphisme fonctionnel et sont le support moleculaire de nombreuses associations HLA et maladies.

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TECHNIQUES D’ETUDE DES ANTIGENES HLA

Typage serologique

La serologie a ete la base de la definition du systeme HLA et est encore utilisee dans la plupart des laboratoires. La serologie classique peut reveler de nouvelles specificites qui seront affirmees par les techniques de sequen,cage et aider a identifier des epitopes fonctionnels. Les anticorps monoclonaux contribuent a la serologie et certains sont deja utilises en routine. Des cellules transvectees et des animaux transgeniques sont utilisables pour rechercher et mieux caracteriser des serums, les anticorps obtenus par ces approches revelant de nouvelles specificites.

Les techniques serologiques, appliquees a l’etude du CMH, reposent sur l’aptitude des anticorps a reconnaitre des determinants allotypiques de ces molecules, a la surface cellulaire. La technique la plus utilisee est la microlymphocytotoxicite dependante du complement (Terasaki et McClelland, 1964). Le principe est le suivant: lorsqu’un anticorps reconnais un determinant antigenique a la membrane d’une cellule, denommee cible, la sequence du complement est activee au site de la reaction antigene/anticorps et aboutit a la Iyse de la cible.

La principale source d’anticorps anti-HLA provient de l’immunisation facto-maternelle, moins souvent de l’immunisation apres transfusion ou transplantation. Les ACMC (anticorps monoclonaux) sont de plus en plus utilises car specifiques des produits du CMH. Cette analyse serologique fine n’est possible que si le laboratoire possede un paner de reference, etudie avec des anticorps definis au cours des ateliers internationaux afin de contr61er les reactifs locaux par rapport a ceux definis internationalement.

Les techniques usuelles sont utilisees pour detecter les alleles de classe II. Les antigenes de classe II n’etant pas ubiquitaires, la microlymphocytotoxicite est realisee sur Iymphocytes B prealablement isoles.

Le crossmatch permet de rechercher par un test de Iymphocytotoxicite ou par cytometrie de flux la presence chez le receveur d’anticorps (notamment de type IgG) specifiques du donneur et susceptibles d’entrainer un rejet suraigu. La specificite anti-HLA classe I (testee sur cellules B et T) de ces anticorps est une contre-indication a la greffe, alors qu’une specificite anticlasse II (testee sur Iymphocytes B uniquement) serait moins deletere.

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Typage moleculaire

Les avantages decisifs des techniques de biologie moleculaire (etude directe des genes polymorphes avec une precision absolue, absence de limite a l’obtention de reactifs) ne sont encore applicables en routine qu’aux alleles HLA de classe II et le seront bientôt aux alleles HLA de classe I

Les techniques faisant appel a la biologie moleculaire reposent sur la connaissance du polymorphisme des sequences nucleotidiques de l’ADN des genes HLA. L ‘ amplification specifique d ‘ un fragment d’ ADN genomique est obtenue par reaction en chatne de la polymerase (PCR). Les alleles sont detectes a l’aide de sondes oligonucleotidiques specifiques (dot blot ou reverse dot blot) PCR-SSO ou d’enzymes de restriction PCR- RFLP pour HLA-DRB. La finesse du typage (typage generique 18 alleles versus typage specifique 45 alleles) depend de l’indication meme de celui-ci. Plus de IOO alleles sont definis au niveau des loci HLA classe II, mais certains d’entre eux sont moins frequents chez les Caucasiens.

L’etablissement d’une strategie de typage de routine depend de son but. typage de donneurs volontaires de moelle en vue de constituer un fichier national (typage generique automatise); recherche d’identité entre donneur et receveur en cas de greffe de moelle osseuse (typage complet) ou d’organes (typage generique); recherche d’une predisposition genetique dans le cadred’associations HLA et maladies (typage cible); etudes anthropologiques; medecine legale.

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ASPECTS CLINIQUES

Greffes de rein

L’importance de la compatibilite HLA dans le devenir des allogreffes renales est bien etablie. La survie a IO ans est d’environ 75 p. IOO chez les germains (freres et sceurs) HLA identiques et de plus de SO p. IOO si un seul haplotype est partage, comparee a une survie a lOans de 4Op.lOO pour les reins de cadavres. L’introduction de la ciclosporine a ameliore ces resultats, qui restent neanmoins meilleurs selon le degre de compatibilite. Les series alleliques A B ainsi que DR DQ sont impliquees dans ce phenomene.

Si la precision obtenue par le typage moleculaire va permettre une appreciation plus juste du r61e respectif des loci et alleles du CMH, la survenue d’episodes de rejet chez les germains HLA identiques reflete l’existence d’antigenes mineurs d’histocompatibilite. L’etablissement futur d’une hierarchie des incompatibilites devrait permettre de selectionner les moins immunogenes sur le plan fonctionnel.

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Autres transplantations d’organes

Le r61e benefique de la compatibilite HLA est demontre pour les transplantations de c_ur de pancreas et de cornee, meme si cette compatibilite n’entre pas encore dans les criteres de selection pour des raisons logistiques. Le r61e de la compatibilite HLA reste controverse en transplantation hepatique.

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Greffe de moelle

La moelle osseuse contient des cellules souches immunologiquement competentes, myeloides et Iymphoides, qui expliquent la survenue, a côté de la reaction de rejet decrite pour toute greffe d’organe, de reaction du greffon contre l’hôte (GVH). La GVH, due a l’activation des cellules T contenues dans la moelle du donneur et dirigees contre les antigenes majeurs ou mineurs d’histocompatibilite du receveur, comprend plusieurs etapes: reconnaissance des antigenes d’histocompatibilité du receveur par les cellules T du donneur, activation des cellules T du donneur et des cellules cibles du receveur, cytotoxicite cellulaire par l’intermediaire des Iymphokines secretees par les cellules B et T activees. La consequence finale de la GVH est la destruction des tissus cibles (kératinocytes, cellules glandulaires de l’intestin, cellules des canalicules biliaires du foie) avec un deficit immunitaire profond, responsable d infections parfois letales. Le risque de rejet augmente en cas de disparite HLA entre donneur et receveur. Un crossmatch serologique positif contre les cellules T ou B du donneur semble correle avec le rejet dans les greffes HLA incompatibles.

La GVH, letale dans 2O p. IOO des cas, explique les criteres de choix du donneur.

Le premier choix se portera sur une greffe syngenique a partir d’un jumeau monozygote. L’homozygotie peut etre affirmee par les methodes serologiques classiques, les techniques de culture mixte Iymphocytaire et de typage par biologie moleculaire. Lefingerprinting et le DNA crossmatch utilisant la technique des heteroduplexes de l’ADN, I’etude des minisatellites d’ADN permettent d’affirmer l’identite totale entre deux individus et semblent les methodes de choix pour affirmer la monozygotie. La greffe syngenique apparais ideale puisqu’elle ne s’accompagne ni de rejet ni de GVH. Par contre, dans les cas d’aplasie, certaines non-prises plaident pour l’origine auto-immune de la maladie. Ainsi, actuellement, entre un frere HLA genotypiquement identique et un jumeau, le choix pourra se porter sur le frere genotypiquement identique.

Chez l’animal comme chez l’homme, le donneur HLA genotypiquement identique est le meilleur possible, maigre la survenue de rejet et de GVH dans SO p. IOO des cas, responsables d’une mortalite de 20 p. IOO. Cela prouve qu’a côté du complexe majeur d’histocompatibilite existent d’autres systemes mineurs d’histocompatibilité qui ont un r61e important apres greffe de moelle allogenique.

Un donneurfamilial HLA phenotypiquement identique peut etre trouve parmi les freres et s_urs du patient, si les parents ont un haplotype commun, le plus souvent en cas de mariage consanguin. Les resultats sont equivalents a ceux des greffes apparentees genotypiquement HLA identiques.

Vu la taille des familles en France, seuls 3O p. IOO des patients pourront trouver a l’interieur de leur famille un donneur geno-identique et IO p. IOO un donneur pheno-identique. Pour les 6() p. IOO restants, des 1986 s’est cree en France un registre de donneurs volontaires pour trouver un donneur HLA phenotypiquement identique non apparente, registre connecte en 1992 a un fichier europeen.

Des greffes avec donneur apparente non HLA identique ont ete realisees a partir de donneurs intrafamiliaux avec un haplotype HLA identique alors qu’existait une incompatibilite sur un, deux ou trois antigenes (A, B, DR) sur l’autre haplotype. Dans les deficits immunitaires severes de l’enfant, I’augmentation du conditionnement, la depletion de la moelle en cellules T et l’utilisation d’anticorps monoclonal contre la molecule d’adhesion LFA-I donnent des resultats satisfaisants. Ces resultats ne sont pas observes dans les autres indications, I’incidence du rejet et de la GVH augmentant avec le nombre d’incompatibilités.

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PERSPECTIVES

Les progres rapides de nos connaissances sur le systeme HLA et son role en transplantation autorisent a predire, en ce qui concerne les typages HLA, la disparition progressive de la serologie en raison de sa complexite, de sa fiabilite et de sa reproductibilite relatives et de son coût au profit de la biologie moleculaire fiable, reproductible, automatisable. La serologie a l’aide d’anticorps monoclonaux, dont les reactifs sont specifiques et standardises, conservera une place dans les typages d’urgence. Le r61e des differents alleles et loci sera precise afin d’etablir la hierarchie des incompatibilites et de permettre un meilleur choix du couple donneur-receveur en augmentant le nombre de greffes compatibles. Outre les classiques antigenes HLA A,B,C et DR DQ DP, le systeme HLA comporte de nombreux autres genes (TAP, LMP, TNF…) impliques dans le contr61e des reponses immunes, dont les poids respectifs dans la stimulation allogenique constitueront un veritable index << immunogenetique >>. La connaissance de la structure et des interactions moleculaires entre les molecules HLA et leurs partenaires (TCR, pep tides, superantigenes) permettra le developpement de nouvelles methodes immunosuppressives specifiques (analogues de peptides bloquant la reponse immune) ou meme d’inducteurs de tolerance (anticorps monoclonaux).

La Bronchiolite des Greffés

  • Auteurs : A. DIDIER, Ph. CARRE Groupe de transplantation pulmonaire de Toulouse
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



I. INTRODUCTION

En transplantation, la bronchiolite oblitérante est une pathologie observée dans 2 types de situation :

 la greffe de moëlle osseuse où elle est étroitement associée à la maladie du greffon contre l’hôte

 la transplantation pulmonaire (quelqu’en soit le type) où elle met en jeu le pronostic à long terme de l’organe transplanté.

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II. BRONCHIOLITE OBLITERANTE ET TRANSPLANTATION PULMONAIRE

A. Introduction

Initialement décrite avec les transplantations coeur-poumon, elle est en fait une complication potentielle de tous les types de transplantation pulmonaire (bipulmonaire, unipulmonaire, coeur-poumon). Bien que les chiffres divergents soient avancés par les différentes équipes, on peut estimer qu’elle touche 30 à 40 % des patients survivant au delà de la première année (1) et que dans plus de 50 % de ces cas, elle compromettra sérieusement le résultat de la transplantation. Son délai d’apparition est variable, généralement dans le courant de la 2ème année, mais des formes précoces, dès le 2ème ou le 3ème mois après la greffe, ont été rapportées.

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B. Aspects cliniques

Le début est généralement très insidieux marqué par l’apparition progressive d’une dyspnée d’effort, parfois associée à une toux alors que l’examen clinique et l’imagerie restent inchangés.

L’EFR est un élément primordial du diagnostic. Le profil évolutif fonctionnel respiratoire est bien connu (1, 2). Il est marqué par une altération précoce des boucles débits-volumes avec en particulier une diminution du DME 25-75 responsable d’un « creusement  » de la courbe débit-volume. La chute du VEMS n’est observée que plus tardivement et traduit à la fois la sévérité de l’atteinte distale et une atteinte des grosses voies aériennes. A ce stade, il peut exister chez certains malades soit une distension avec augmentation du VR soit au contraire un profil restrictif avec une diminution de la CPT sans distension associée (ces modifications sont souvent difficiles à interpréter, notamment chez les transplantés unipulmonaires en raison du rôle joué par le poumon natif). Lorsque le trouble ventilatoire est sévère, apparait une hypoxie franche généralement associée à une hypocapnie.

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C. Aspects anatomo-pathologiques

Les lésions observées se caractérisent par leur répartition irrégulière et par la coexistence datteintes bronchiolaires à des stades différents (3). La lumière des bronchioles est obstruée par un tissu inflammatoire, cellulaire ou fibreux selon le stade inflammatoire. Il s’y associe souvent des lésions parenchymateuses pumonaires caractérisées par un épaississement des cloisons alvéolaires lié à une infiltration cellulaire. Des infiltrats cellulaires lymphocytaires périvasculaires habituellement considérés (lorsque isolés) comme un critère de rejet aigu sont parfois associés. Enfin des lésions inflammatoires des grosses voies aériennes peuvent être notées.

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D. Critères diagnostiques

L’examen clinique et l’imagerie sont longtemps normaux, ce qui souligne l’intérêt de la détection des pertubations précoces de l’EFR. Malheureusement, bien que précédant souvent les signes cliniques, ces altérations minimes des boucles débits-volumes correspondent en fait à des lésions anatomo-pathologiques évoluées puisque l’on estime qu’au moins 2/3 des bronchioles doivent être touchés avant que le trouble obstructif ne s’exprime.

La preuve histologique est difficile à obtenir. Bien que certaines équipes aient rapporté un taux élevé de diagnostic par biopsies transbronchiques (4), cette technique apparait mal adaptée à l’étude du territoire bronchiolaire. Dans notre expérience, la fibroscopie bronchique avec prélèvements et biopsies transbronchiques est surtout utile pour éliminer une autre cause de détérioration de la fonction ventilatoire (rejet aigu, , infection).

La biopsie pulmonaire chirurgicale est la technique de référence mais pour des raisons évidentes, de nombreuses équipes hésitent à la pratiquer systématiquement chez ces patients.

En résumé, c’est souvent la conjonction de la réapparition de symptômes fonctionnels et d’un trouble obstructif ventilatoire sans cause identifiable qui fait poser le diagnostic de bronchiolite oblitérante.

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E. Physiopathologie

La physiopathologie de la bronchiolite est incomplètement connue mais elle fait vraisemblablement appel à des mécanismes intriqués. Le rôle du rejet chronique est étayé par le fait qu’il existe une relation entre le degré d’incompatibilité HLA et la fréquence de la bronchiolite. Il existe aussi une relation entre la fréquence des rejets aigus dans les premiers mois et le risque de survenue ultérieure de l’affection.

Le rôle des infections respiratoires virales est également évoqué. Certains virus à tropisme respiratoire sont impliqués dans la génèse des bronchiolites du sujet non transplanté, par ailleurs certaines infections virales du transplanté sont étroitement associées à l’apparition d’un rejet. D’autres facteurs : dénervation, trouble de la clearance mucocilaire, trouble de la revascularisation bronchique pourraient également jouer un rôle.

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F. Traitement et évolution

Le traitement actuel repose sur l’intensification de l’immunosuppression, en particulier de la corticothérapie. Les modalités précises de cette intensification sont variables selon les équipes. Dans 50 % des cas environ, cette intensification permet une stabilisation. Dans les autres cas, on assiste à une détérioration progressive qui s’effectue le plus souvent par paliers, aboutissant à une insuffisance respiratoire et pour certains à l’indication d’une retransplantation.

En fait, le véritable traitement se situe probablement en amont et découle d’une meilleure connaissance physiopathologique de la maladie aboutissant à un meilleur contrôle des épisodes de rejet aigu et des infections virales de ces patients.

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III. BRONCHIOLITE OBLITERANTE ET GREFFE DE MOELLE

La bronchiolite oblitérante touche environ 10 % des greffés de moëlle chez lequel il existe une maladie du greffon contre l’hôte chronique (GVH). Elle apparait environ 6 mois après le début de la GVH. Elle se caractérise, comme en transplantation pulmonaire, par le développement d’anomalies fonctionnelles sévères avec hypoxémie. Le mécanisme physiopathologique proposé fait appel à une réaction immunologique à médiation cellulaire dans laquelle l’épithélium bronchioliaire est la cible des T lymphocytes du donneur.

L’immunosuppression comprenant du méthotrexate semble augmenter la fréquence de cette complication (5). La réponse au traitement quelqu’il soit est généralement faible, voire nulle et le pronostic extrêmement sévère.

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IV. REFERENCES

  • 1 – THEODORE J, STARNES VA, LEWISTON NJ. : Obliterative Bronchiolitis.Clinics in Chest Medicine 1990, 11, 309-321.
  • 2 – WRIGHT JL, CAGLE P, CHURG A, COLBY JV, MYERS J. : Diseases of the small airways. Am Rev Respir Dis 1992, 146, 240-262.
  • 3 – FOURNIER M, GROUSSARD O, SLEIMAN C, MAL H et coll. : Bronchiolite oblitérante après transplantation pulmonaire. Presse Med 1992, 21, 816-820.
  • 4 – YOUSSEM S.A, PARADIS IL, DAUBER JA, GRIFFITH BP. : Efficacy of transbronchial lung biopsy in the diagnosis of bronchiolitis obliterans in heart-lung transplant recipients. Transplantation 1989, 47 : 893-5
  • 5 – EPLER GR. : Bronchiolitis obliterans and airways obstruction associated with graft versus host disease. Clin Chest Med 1988, 9 : 551-6.

Complications Infectieuses Après Transplantation

-*Auteurs : C. AMREIN ET D. FARGE

  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Favorisée par l’immunodépression thérapeutique, l’infection reste la première cause de mortalité et de morbidité après greffe. Il faut distinguer : les infections à germes usuels dans les l0 à 30 jours après greffe, presque toutes bactériennes et peu spécifiques en dehors de leur gravité liée à l’immunosuppression profonde à ce stade, et les infections opportunistes qui surviennent, elles, à n’importe quel stade de l’évolution.

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INFECTIONS PRECOCES

Liées à des germes usuels, comme après toute chirurgie majeure, ces infections sont prévenues par une asepsie rigoureuse, une antibioprophylaxie périopératoire et l’ablation précoce de tout matériel invasif. Quelle que soit la greffe, les sites d’infection les plus fréquents sont le poumon, les voies urinaires et le site opératoire; les septicémies sont responsables d’une lourde mortalité, atteignant 20 à 50 p. l00 pour les bacilles à Gram négatif.

APRES TRANSPLANTATION RENALE

Les infections urinaires bactériennes, le plus souvent à bacilles à Gram négatif, sont les plus fréquentes. Volontiers asymptomatiques, elles justifient la pratique quotidienne d’un examen cytobactériologique des urines en postopératoire. Elles sont favorisées par des infections urinaires préopératoires, un sondage prolongé, une vessie atone ou des complications urologiques et sont fréquemment source de pyélonéphrites ou de septicémies. Leur traitement repose sur une antibiothérapie adaptée poursuivie l0 jours après stérilisation des urines en cas d’infection urinaire et 3 semaines au minimum en cas de pyélonéphrite.

Les infections du site opératoire ont une incidence de l à l0 p. l00 selon les séries. Les agents pathogènes les plus fréquemment rencontrés sont les staphylocoques, les entérocoques, les bacilles à Gram négatif et le Candida albicans. L’infection de paroi superficielle évolue favorablement sous antibiothérapie adaptée et traitement local. Les abcès périrénaux, les infections des anastomoses vasculaires (anévrismes mycotiques) et/ou urinaires sont gravissimes, entraînant la perte du greffon dans près de 70 p. l 00 des cas (voir chapitre 8l3). Le drainage de l’abcès est associé à une antibiothérapie adaptée prolongée. La prévention des infections de paroi justifie une brève antibioprophylaxie systématique, comportant généralement une céphalosporine de 2e génération ou une pénicilline.

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APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Les pneumopathies, en général à germe nosocomial, sont les infections les plus fréquentes, avec une lourde mortalité. Le plus souvent, il s’agit de bacilles à Gram négatif ou encore de Staphylococcus aureus, plus rarement d’anaérobies ou de Candida. Une fois les prélèvements trachéaux protégés et/ou la brosse de Wimberley avec LBA (lavage broncho- alvéolaire) effectués pour mettre en évidence le germe, une antibiothérapie probabiliste dirigée contre les bacilles à Gram négatif est instituée, associant diversement par voie parentérale bêtalactamine, fluoroquinolone et aminoside. Ce traitement est ensuite adapté aux résultats bactériologiques.

Les infections du site opératoire, sternites mais surtout médiastinites, le plus souvent à staphylocoques (70 p. l00 des cas)’ sont redoutables, avec une fréquence de 0,5 à 8 p. l00 des cas. Leurs facteurs de risque sont ceux de la chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle et l’immunosuppression. Le diagnostic est souvent difficile sous corticoïdes; le scanner permet l’analyse des collections rétrosternales, mais est peu contributif au stade précoce. La culture systématique des drains et des liquides de drains, des électrodes et de tout écoulement a beaucoup de valeur, de même que l’évolution de la CRP (C reactive protein). La ponction-aspiration de liquide rétrosternal à l’aiguille, d’indication large, permet de confirmer une suspicion diagnostique. La prévention de ces infections repose sur une antibioprophylaxie postopératoire, le plus souvent par céphalosporine de 2e génération. Leur traitement, long et difficile, associe une antibiothérapie double et bactéricide, de longue durée, à la chirurgie avec évacuation des collections purulentes et débridement de tous les tissus nécrotiques, puis irrigation-drainage à thorax fermé ou pansements pluri-quotidiens du médiastin laissé ouvert avec fermeture secondaire. La mortalité est le plus souvent liée à la dissémination du processus infectieux.

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APRES TRANSPLANTATION COEUR-POUMONS

Le thorax, et plus particulièrement les poumons transplantés, constituent la principale localisation des infections, responsables de 40 à 70 p. l 00 des décès. En effet, l’intubation du donneur favorise la colonisation des voies aériennes, et l’ouverture de la trachée pendant l’opération est une porte d’entrée infectieuse potentielle. Une atteinte du nerf récurrent facilite les pneumopathies de déglutition; l’existence d’hématomes médiastinaux ou pleuraux favorise l’infection. De plus, les mécanismes de défense du poumon transplanté sont altérés, avec diminution de la clairance bactérienne pulmonaire, des fonctions macrophagiques alvéolaires et du réflexe de toux. Toute infection menace l’anastomose trachéale et toute fuite peut être une porte d’entrée à l’infection médiastinale.

Les pneumopathies ont une fréquence de 35 à 42 p. l00 selon les séries. Elles sont avant tout bactériennes, liées aux bacilles à Gram négatif dans 75 p. l00 des cas, mais aussi à Staphylococcus aureus ou parfois plurimicrobiennes, ou à Candida albicans.

Le diagnostic peut être difficile car, précocement, infection et rejet ont la même symptomatologie clinique et radiologique; de plus, infection et rejet peuvent coexister.

Les suppurations bronchiques, très fréquentes, atteignent jusqu,à 90 p. l00 des patients. Les suppurations vraies, avec p1us de l0 leucocytes par champ, doivent être traitées par une antibiothérapie parentérale adaptée. Les agents responsables sont analogues à ceux des pneumopathies, et leur prévention passe par les mêmes mesures : kinésithérapie respiratoire intensive et antibioprophylaxie périopératoire comprenant une céphalosporine de 2e, voire de 3e génération.

Les médiastinites ont une fréquence élevée (l3 à 22 p. l00 des cas selon les séries) avec des agents pathogènes variables (Staphylococcus aureus en général ou bacille pyocyanique, mais également Candida albicans ou autres) et sont responsables de disséminations gravissimes. Le traitement, particulièrement difficile, associe antibiothérapie adaptée et reprise chirurgicale avec, si besoin, réfection de l’anastomose trachéale, traitement de la médiastinite et drainage des plèvres.

Le pyothorax est le plus souvent la conséquence d’une surinfection d’hématome intrapleural ou d’une désunion trachéale précoce. Son diagnostic est facile devant un écoulement purulent par les drains ou un épanchement pleural qui mène à la ponction pleurale exploratrice. Malgré l’antibiothérapie adaptée associée au traitement chirurgical comportant drainage de l’infection et réfection de l’anastomose trachéale, l’évolution est souvent mortelle.

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APRES TRANSPLANTATION MONO OU BIPULMONAIRE

Les complications infectieuses sont analogues par leur type et leur gravité à celles observées après transplantation cardio-pulmonaire.

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APRES TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Les complications infectieuses, en particulier intra-abdominales et pulmonaires, se rencontrent dans 45 à 60 p. l 00 des cas. Les infections intra-abdominales sont liées avant tout à des bacilles à Gram négatif, mais aussi à des cocci à Gram positif, des anaérobies et des levures. L’abcès de paroi est de diagnostic facile; les abcès intra-abdominaux et les angiocholites sont les plus classiques; les abcès intrahépatiques ou une péritonite par lâchage de sutures bilio-digestives sont plus difficiles à diagnostiquer, d’autant que rejet, phénomènes ischémiques et infections ont des symptomatologies très proches et peuvent même coexister. l’agent pathogène est identifié par les hémocultures, les cultures de bile et des liquides de drainage; l’échographie abdominale et/ou le scanner recherchent un épanchement péritonéal, des collections intra-abdominales ou intra-hépatiques et analysent les voies biliaires. Une cholangiographie est réalisée à la moindre suspicion de fistule biliaire. À l’antibiothérapie adaptée s’associe la réparation chirurgicale d’une fuite biliaire ou le drainage d’une collection ou d’un abcès après repérage échographique. Ces infections peuvent être secondaires à des phénomènes ischémiques par thrombose de l’artère hépatique ou par dysfonction du greffon. Le seul traitement est alors la retransplantation. La prévention de ces complications repose sur la qualité des procédés chirurgicaux et sur une antibioprophylaxie essentiellement dirigée contre les bacilles à Gram négatif, associée à une décontamination digestive, et pouvant faire appel à l’amphotéricine B intraveineuse à 0,5 mg/kg/j pour diminuer les infections fungiques.

Les pneumopathies, le plus souvent nosocomiales, ne présentent pas de particularité diagnostique ou thérapeutique. Les septicémies surviennent dans 30 à 40 p. l00 des cas, le plus souvent à staphylocoques ou à bacilles à Gram négatif, mais les infections fungiques sont plus fréquentes et plus sévères que chez les autres transplantés.

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INFECTIONS OPPORTUNISTES

Passé le premier mois après greffe surviennent les infections opportunistes. Leur fréquence et leur nature varient selon l’épidémiologie locale et l’importance de l’immunosuppression reçue. Elles prédominent donc du ler au 6e mois après greffe, car l’immunodépression est plus importante et les rejets plus fréquents. En sus des agents infectieux proprement opportunistes – bactériens, viraux, fungiques et parasitaires – surviennent des infections usuelles communautaires, particulières par leur fréquence et leur gravité sur ces terrains immunodéprimés.

Infections bactériennes

 INFECTIONS A GERMES BANALS

Rapidement mises en évidence, elles constituent la majorité des infections après greffe. Elles surviennent à n’importe quel moment de l’évolution et sont en général de type communautaire, avec une grande prévalence d’Haemophilus influenzae et du pneumocoque, essentiellement responsables d’infections du tractus respiratoire et ORL. Par rapport à la population générale, le risque d’infection à pneumocoque est multiplié par 6 ou 7 après transplantation d’organe. Le vaccin polyvalent polysaccharidique pratiqué avant greffe, même chez des patients à l’état précaire, assurerait une protection efficace après la transplantation d’organe.

 INFECTIONS A LEGIONELLA

Elles surviennent avec une incidence de 3 à l4p.l00 après transplantation, quel que soit l’organe considéré. Les formes sévères sont en général de diagnostic aisé. La présence de signes digestifs et neurologiques au premier plan peut égarer le diagnostic. Mais bien souvent la présentation est aspécifique et le diagnostic repose sur la mise en évidence de Légionella dans le liquide de LBA ou dans les hémocultures. Le traitement repose sur l’association intraveineuse péfloxacine (800 mg/j) et spiramycine (l2 à l5 millions d’unités/j), cette dernière étant préférée à l’érythromycine qui interagit avec la ciclosporine. Sous traitement, l’amélioration clinique se fait généralement en 3 à 4 jours avec normalisation radiologique plus lente, en 2 semaines à plusieurs mois. L’évolution peut être péjorative avec syndrome de détresse respiratoire aiguë et insuffisance rénale aiguë, alors associée à une mortalité de 20 à 40 p. l00.

 INFECTIONS A LISTERIA MONOCYTOGENES

Bien que peu fréquentes, elles sont l’une des deux principales causes de méningo-encéphalite chez les transplantés d’organe. Le scanner ou la RMN aident au diagnostic d’encéphalite ou d’abcès cérébral. La ponction lombaire systématique permet parfois d’isoler le germe, qui est également recherché dans le sang. Le traitement classique, prescrit presque systématiquement en cas de méningite à liquide clair chez ces patients avant même les résultats bactériologiques, repose sur l’ampicilline pendant au moins 3 semaines, associée à un aminoside pendant 7 à l0 jours.

 INFECTIONS A MYCOBACTERIES

Tuberculeuses ou non, elles ont une incidence faible, quelle que soit la greffe considérée, touchant 0,5 à l,7 p. l00 des patients. Le poumon est l’organe cible, mais les infections extrapulmonaires, souvent disséminées, sont présentes dans plus de 50 p. l00 des cas. La symptomatologie clinique est non spécifique, avec des aspects radiologiques pulmonaires multiples : miliaire évocatrice, mais le plus souvent infiltrats peu représentatifs, plus rarement cavitations. Le diagnostic difficile doit être suspecté devant des tableaux radio-cliniques atypiques, non expliqués par d’autres agents pathogènes, et évoluant de façon insidieuse. Les mycobactéries sont recherchées dans les tubages gastriques, le sang (sur ISOLATOR), la moelle, le LBA, voire d’autres foyers (abcès). La réaction cutanée tuberculinique est en règle négative. L’isolement de mycobactéries atypiques peut témoigner seulement d’une colonisation, le diagnostic repose alors sur l’absence de M tuberculosis, des signes cliniques et radiologiques compatibles et l’isolement d’une souche de mycobactérie atypique à plusieurs reprises et en nombre élevé.

Le traitement associe alors isoniazide (INH)-éthambutol-pyrazinamide, car la rifampicine n’est pas employée à cause de ses interactions avec la ciclosporine et les corticoïdes; cette trithérapie est poursuivie au total l2 mois avec la surveillance habituelle. La prophylaxie antituberculeuse fait appel à l’INH poursuivi pendant un an chez les greffés qui présentent des antécédents évocateurs de tuberculose non traitée. Les mycobactéries atypiques résistent souvent aux antituberculeux classiques. Leur traitement curatif bénéficie actuellement de molécules plus actives: principalement clarythromycine et amikacine, mais également azythromycine, certaines fluoroquinolones, rifabutine, clofazimine. L’antibiothérapie est prolongée l2 mois au minimum. Les rechutes à 2-3 ans restent fréquentes, jusqu’à 27 p. l00 des cas.

 INFECTIONS A NOCARDIA

Elles sont rares et sans signe spécifique. Il faut savoir évoquer le diagnostic, plus volontiers entre le ler et le 6e mois après greffe, devant une pneumopathie atypique subaiguë associée à un abcès cutané et/ou cérébral. Le diagnostic repose sur l’examen bactériologique direct des expectorations, du LBA ou du pus des abcès, car les cultures usuelles des crachats et du sang sont exceptionnellement positives et les résultats des cultures sur milieux spéciaux nécessitent 4 à l4jours. La bithérapie triméthoprime-sulfaméthoxazole prolongée 3 mois au minimum, au mieux 6 à l2 mois selon le type et le nombre de localisations, et associée au drainage chirurgical des abcès, donne 80 à 95 p. l00 de succès clinique.

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Infections virales

 INFECTIONS À VIRUS HERPES SIMPLEX (HSV)

Leur fréquence est élevée, de 35 à 50 p. l 00 selon les séries. Elles sont, pour la plupart, liées à une réactivation du virus latent; la primo-infection est exceptionnelle et de rares cas de transmission du virus à partir du greffon ont été décrits. Les localisations cutanéo-muqueuses sont de loin les manifestations les plus fréquentes, aux alentours du l5-20e jour après la greffe, et les récurrences sont possibles. Le diagnostic est facile devant les lésions caractéristiques labiales et oropharyngées du VHS type I ou génitales du VHS type II. La kératite herpétique liée au VHS type I est peu commune. Rarement, l’infection est disséminée, associant diversement oesophagite, pneumopathie, méningo-encéphalite ou hépatite, avec ou sans localisations cutanéo-muqueuses, quel que soit le type I ou 1I du VHS ; ces formes graves ont une mortalité non négligeable. La recherche du virus est possible au niveau des lésions cutanéo- muqueuses, du LBA et des biopsies tissulaires, mais I’isolement dans le LCR est rare. La sérologie permet un diagnostic indirect, mais en cas de réactivation, elle ne montre qu’inconstamment une élévation du taux des anticorps. Le traitement repose sur l’aciclovir, per os ou en intraveineux selon l’étendue des lésions, pendant une durée minimale de l0jours à la posologie de l5 à 45 mg/kg/j, adaptée à la fonction rénale. Une prophylaxie par aciclovir est proposée en cas de récurrences multiples ou systématiquement par certaines équipes, notamment après greffe de moelle.

 INFECTIONS A VZV

Elles surviennent quelques mois après greffe, sous forme de varicelle (primo-infection), rare chez l’adulte mais fulminante, ou de zona (réactivation) dont l’incidence est de 3 à 26 p. l00 avec des récurrences ultérieures toujours possibles. La dissémination de l’infection, avec méningo-encéphalite ou pneumopathie hypoxémiante gravissimes, est rare. Le VZV est isolé dans les vésicules cutanées, le LBA ou les biopsies, alors que la sérologie est de peu d’appoint, sauf pour identifier les patients non immunisés, donc à risque. Le traitement repose sur l’aciclovir (30 mg/ kg/j IV) pendant un minimum de l0 jours, associé aux soins locaux et aux antalgiques et antidépresseurs en cas de zona. La prévention essentielle repose sur la vaccination de tout candidat à la greffe non immunisé et en cas d’exposition au virus sur l’aciclovir per os.

 INFECTIONS A CMV

Ce sont les infections virales les plus fréquentes après greffe, avec une incidence globale de 30 à 75 p. l00 selon les séries. L’immunodépression cellulaire induite par le CMV explique les fréquentes surinfections bactériennes, fungiques ou parasitaires associées. L’infection à CMV augmente la fréquence des rejets aigus, quel que soit l’organe transplanté, et semble favoriser les lésions de rejet chronique. La transmission du virus, à partir du greffon ou de produits sanguins, aboutit à une primoinfection ou à une réinfection par une nouvelle souche de CMV; le plus souvent, cependant, il s’agit d’une réactivation. L’infection survient classiquement l à 4 mois après greffe, mais des cas p1us précoces sont décrits. L’atteinte oculaire est plus tardive, après le 6e mois. Les formes asymptomatiques sont diagnostiquées moins par le suivi sérologique systématique que par la recherche de virus dans le sang (virémie, antigénémie, PCR). Trois formes cliniques symptomatiques sont schématiquement observées, responsables d’une mortalité globale de 25 p. 100 : syndrome viral isolé, forme localisée ne touchant qu’un seul organe et, enfin, forme disséminée grave avec atteinte pluriviscérale (pneumopathie, hépatite, atteinte du tractus gastrointestinal, voire pancréatite, plus rarement méningo-encéphalite ou polyradiculonévrite et, plus tardivement, choriorétinite). Biologiquement, une leucopénie avec lymphocytose est fréquente, associée parfois à une thrombopénie.

Le diagnostic repose sur la mise en évidence des inclusions cytomégaliques à l’examen histologique des prélèvements pathologiques ou sur la positivité de la recherche du virus dans le sang ou un autre liquide biologique (culture rapide, antigénémie, PCR). Seule la positivation des IgM a de la valeur chez des patients séropositifs.

Le traitement par ganciclovir pendant l5 à 2l jours en dose d’attaque (l0 mg/kg/j), adaptée à la fonction rénale, permet la négativation des virémies dans 80 p. l00 des cas et la guérison des lésions viscérales dans 50 à 80 p. l00 des cas ; un traitement d’entretien est parfois nécessaire et, dans les choriorétinites, pendant 6 à 8 semaines à demi-dose. La toxicité du produit est hématologique, avec leucopénie fréquente et parfois thrombopénie ; cette toxicité peut être limitée par les dosages de ganciclovir afin d’éviter tout surdosage. Les immunoglobulines, anti-CMV ou non spécifiques, sont associées au ganciclovir au cours des pneumopathies à CMV. La gravité des infections à CMV souligne la nécessité d’utiliser des produits sanguins testés CMVnégatifs pour les receveurs séronégatifs ; de même, il convient de récuser un greffon CMV-positif pour un receveur séronégatif, attitude formelle en greffe pulmonaire, mais plus difficile à réaliser pour les autres organes.

 INFECTIONS A EBV

Après greffe ce sont le plus souvent des réactivations, car 90p.l00 de la population adulte est infectée à EBV. La fréquence des infections est de 25p.l00 en transplantation rénale, de 24 à 40p.l00 en transplantation hépatique et de 45p.l00 en transplantation cardiaque. Le diagnostic n’est possible que par un suivi sérologique régulier, qui différencie primo-infection, infection ancienne et réactivation, toutes le plus souvent asymptomatiques. Le virus peut également être détecté dans le sang ou les tissus par PCR. Ces infections sont directement associées à la survenue de lymphoprolifération et de lymphomes, et leur traitement sujet à controverses. Pour certains, l’aciclovir aurait une efficacité en cas de syndrome mononucléosique, voire de lymphoproliférations polyclonales. Le ganciclovir serait peut être plus actif, mais peu d’essais thérapeutiques ont été réalisés pour l’instant.

 HEPATITES VIRALES

Dues aux virus A, B, C, D et E, elles constituent une pathologie infectieuse hépatique fréquente. Les hépatites A et E sont habituellement bénignes et dénuées du risque de chronicité. Par contre, l’évolution des hépatites B, D et C peut être sévère chez l’immunodéprimé, avec passage fréquent à la chronicité et évolution vers la cirrhose, puis l’hépatocarcinome, d’où l’importance de la vaccination avant greffe.

 INFECTION A VIH

Elle évolue très rapidement chez les greffés, aboutissant au décès le plus souvent dans les 6 premiers mois, en général par complications infectieuses. Une sérologie VIH positive (donneur ou receveur) contre-indique toute greffe. Malgré la détection obligatoire des anticorps anti-VlH l et 2 pour tout don du sang ou d’organes, une trentaine de cas de séroconversion après transplantation d’organe sont rapportés en France depuis le début de l’épidémie. L’apparition des anticorps peut prendre jusqu’à 4 mois. Chez les donneurs, de même que chez les receveurs à risque, l’antigène viral (P24) peut être détecté par test ELISA. Le risque de transmission du VIH à partir du sang séronégatif, actuellement estimé à 10E-6 est majoré par les transfusions massives.

AUTRES INFECTIONS VIRALES Les Papillomavirus sont responsables des verrues communes, certes bénignes mais parfois gênantes par leur étendue. Certains virus ont un grand tropisme respiratoire; ce sont les adénovirus et les virus à ARN : virus influenza A et B, Para-influenza et virus respiratoire syncytial. Ces infections ne semblent ni plus frequentes ni plus graves que dans la population générale, mais la grippe (virus Influenza A) peut entraîner des pneumopathies sévères. La vaccination antigrippale est recommandée chez les transplantés d’organe, car efficace dans 70 p. l00 des cas.


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Vaccinations avant et après transplantation d’organe. (D’après A Carpentier et D Farge. Transplantations d’organes, Paris, Médecine-Sciences Flammarion, l992.)

 Vaccins à effectuer avant transplantation

  • Enfant DT Coq-Polio Varicelle Hépatite B
  • Adulte BCG Hépatite B+++

 Vaccins autorisés après transplantation

  • Virus inactivés Poliomyélite (injectable) Rage Grippe Hépatite B
  • Bactéries inactivées Coqueluche Typho.ïde et paratyphoïde A et B Choléra Leptospires Brucella
  • Anatoxines détoxifiées Diphtérie Tétanos
  • Vaccins polysaccharidiques Pneumocoque Méningocoque A et B

 Vaccins interdits après transplantation (vaccins vivants atténués)

  • Viraux: Rougeole Rubéole Oreillons Varicelle Poliomyé1ite (bucca1) Fièvre jaune (variole)
  • Bactériens: BCG

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Infections fungiques

Leur développement est favorisé avant tout par les traitements immunodépresseurs, mais aussi par les antibiothérapies à large spectre et prolongées et, en cas de transplantation hépatique, la chirurgie bilio-digestive.

 INFECTIONS A CANDIDA

Ce sont les plus fréquentes et les plus précoces. En transplantation d’organe, les candidoses restent le plus souvent localisées (bouche, tube digestif, appareil urinaire), mais elles peuvent être responsables d’infections disséminées gravissimes en période postgreffe immédiate. Ces candidoses invasives, problème majeur en transplantation hépatique, sont responsables d’une mortalité qui peut atteindre 70 p. l00 des cas. Les infections digestives sont essentiellement liées au C. albicans avec des aspects cliniques variables et sont sources de dissémination hématogène. Les candidoses cutanées bénignes, en général liées aux Candida non albicans, nécessitent un traitement local, voire général, prolongé afin d’éviter les récidives. Les candidoses invasives peuvent apparaître dès les premiers jours après transplantation hépatique ou pulmonaire. Leur pronostic reste sévère et les localisations viscérales secondaires (hépato-splénique, oculaire, cutanée, rénale, pulmonaire, cérébrale, cardiaque) sont associées à une lourde mortalité malgré un traitement adapté. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du Candida dans une hémoculture et/ou une localisation viscérale. Le traitement des candidoses digestives fait appel à une décontamination digestive prophylactique (nystatine ou amphotéricine B) et aux imidazoles (fluconazole), administrés per os et de facon prolongée pour éviter les récidives. Les candidoses disséminées nécessitent de l’amphotéricine B intraveineuse, éventuellement associée à la flucytosine ou au fluconazole selon la sensibilité du Candida en cause. La prophylaxie avec décontamination digestive par amphotéricine B orale et hygiène dentaire dès la période postgreffe est essentielle.

 INFECTIONS A ASPERGILLUS

Elles sont favorisées par l’immunodépression lourde (par corticoïdes surtout), une granulopénie importante et durable, une antibiothérapie à large spectre et la réalisation de travaux dans l’environnement du patient. Elles surviennent essentiellement lors des 6 premiers mois avec une incidence de 0,5 à l8p.l00 pour l’ensemble des greffes. La dissémination, à partir du foyer pulmonaire ou sinusien, est le plus souvent hématogène avec abcès cérébral révélé au scanner, mais aussi localisations cardiaque, hépatique, rénale, gastro-intestinale, osseuse ou cutanée. Le diagnostic de pneumopathie aspergillaire repose sur le LBA qui permet la mise en évidence des filaments (à l’examen direct ou en culture) dans 50 à l00 p. l00 des cas. L’isolement d’Aspergillus dans les crachats et/ou les prélèvements nasaux ne suffit pas au diagnostic, mais incite à réaliser un LBA. Les formes extra-pulmonaires sont de diagnostic beaucoup plus difficile, souvent tardif Les méthodes sérologiques et la recherche d’antigène aspergillaire sont très décevantes. La difficulté du diagnostic précoce rend compte en grande partie de l’évolution gravissime de l’infection, avec une mortalité de 90 p. l00 malgré un traitement adapté.

Le traitement des aspergilloses repose sur 2 agents antifungiques : l’amphotéricine B [5] et l’itraconazole. L’amphotéricine B en solution aqueuse est utilisée à la dose d’au moins l mg/kg/j en l’absence d’insuffisance rénale jusqu’à une dose cumulée de l’5 à 4 g ; afin d’améliorer son efficacité et de diminuer sa néphrotoxicité, différentes vectorisations de l’amphotéricine B dans des complexes lipidiques ou dans des liposomes sont utilisées. La faible toxicité générale et rénale de ces formulations permet des posologies quotidiennes de 5 mg/kg avec des doses cumulées de l5 g, voire plus. Ces posologies élevées sont vraisemblablement responsables de la meilleure efficacité. L’itraconazole a une bonne activité antifungique et une bonne diffusion tissulaire. Il peut être utilisé d’emblée ou en relais de l’amphotéricine B pendant 6 à l2 mois. Cette molécule n’est disponible que per os; son absorption est limitée par les antiacides, et il existe des interactions métaboliques avec la ciclosporine, dont elle élève le taux sanguin. La prévention est essentielle en période de lourde immunodépression par sprays nasaux et aérosols d’amphotéricine B et par le contrôle de l’environnement.

 INFECTIONS A CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS

Elles représentent la 2e cause de méningo-encéphalite, après la listériose, chez le transplanté d’organe. L’infection survient en général à partir du 4e mois après la transplantation. D’autres localisations sont possibles, notamment cutanées, pouvant précéder l’atteinte neurologique. Le diagnostic repose sur la ponction lombaire avec examen direct sur coloration à l’encre de chine et recherche d’antigène. Le traitement précoce et prolongé pour éviter les récidives fait appel à l’amphotéricine B intraveineuse selon le protocole habituel d’administration. Le fluconazole, intraveineux puis per os’ à la posologie de 400 mg/j pendant 2 mois et de l00 à 200 mg/j pendant encore au moins 2 mois, est recommandé en relais de l’amphotéricine B. L’évolution de la méningite est en règle favorable, la dissémination de l’infection est par contre de très mauvais pronostic.

 CERTAINES INFECTIONS FUNGIQUES RARISSIMES

Elles ont pu être observées chez les greffés avec, malgré le traitement, une mortalité proche de l00p.l00: mucormycose, coccidioïdomycose, histoplasmose, infections à Pseudallescheria boydii ou à Fusarium. Le plus souvent, la contamination se fait par inhalation et l’infection se traduit par une pneumopathie avec dissémination secondaire; parfois, l’atteinte du système nerveux central est au premier plan. L’amphotéricine B reste le traitement de choix de ces infections, associée ou non à la flucytosine. Fluconazole et itraconazole ont été récemment utilisés avec un certain succès dans de rares cas.

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Infections parasitaires

Les infections parasitaires sont dominées par les pneumocystoses et les toxoplasmoses. D’autres parasitoses, plus rares, peuvent survenir chez tous les greffés ayant séjourné dans des zones d’endémie.

 INFECTION A PNEUMOCYSTIS CARlNII

Elle a une incidence nettement plus élevée après transplantation cardio-pulmonaire et pulmonaire, suggérant une fragilité particulière du greffon pulmonaire vis-à-vis de ce parasite. Elle survient en général de 3 à 6 mois après la greffe, quel que soit l’organe, avec des extrêmes de 20 jours à 5 ans.

L’aspect classique associe fébricule et dyspnée avec hypoxémie sévère, contrastant avec la clinique, et infiltrats radiologiques pulmonaires. Mais la symptomatologie peut être absente chez certains transplantés pulmonaires. Une co-infection avec d’autres agents pathogènes, notamment le CMV, est possible. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du parasite dans le LBA sous forme de kystes regroupés en oeufs de grenouille sur la coloration de Grocott. Malgré les différents traitements ou en cas de diagnostic tardif, la pneumopathie peut évoluer vers I’insuffisance respiratoire aiguë avec fibrose uItérieure. La mortalité oscille entre l0 et 35 p. l00 selon l’organe transplanté.

Le traitement curatif repose sur l’association triméthoprime-sulfaméthoxazole (20 mg/kg de TMP et l00 mg/kg de SMX) adaptés à la fonction rénale, pour une durée de l4 à 2l jours. Les formes asymptomatiques peuvent évoIuer favorablement sous traitement oral uniquement : 2 comprimés parjour de TMP-SMX fort pendant 2 semaines. La progression des signes cliniques et radiologiques au 5e jour de traitement ou l’absence d’amélioration au 7e-l0e jour conduit à utiliser la pentamidine en association ou en remplacement du TMP-SMX. La prophylaxie par TMP-SMX est systématique chez les greffés pulmonaires et cardio-pulmonaires où elle diminue la sévérité de l’infection, qui touche encore l 2 p. l00 des patients. Sa durée et ses modalités varient selon les équipes.

 INFECTION A TOXOPLASMA GONDII

Elle a une incidence de l à l2 p. l00 chez les transplantés et peut être plus élevée en transplantation cardiaque. La primo-infection se fait après contamination par viande crue, contacts avec des chats infectés, ou à partir d’un donneur séropositif. Le plus souvent’ il s’agit d’une réactivation d’une infection latente et le traitement immunosuppresseur favorise l’éclatement des kystes et la diffusion des trophozoïtes. L’infection survient généralement entre le ler et le 4e mois postgreffe, mais il existe des formes plus tardives, au-delà de la première année. Elle peut être tout à fait asymptomatique et diagnostiquée par suivi sérologique régulier. Elle est le plus souvent sévère avec fièvre, atteinte neurologique, pulmonaire, hépatique, splénique, cardiaque, ophtalmologique. Les formes neurologiques réalisent des tableaux d’encéphalite, de méningo-encéphalite et de lésions expansives intracrâniennes. La toxoplasmose représente la 2e cause d’abcès intracrâniens chez le transplanté d’organe. En transplantation cardiaque, la pratique systématique de biopsies endomyocardiques peut révéler des kystes toxoplasmiques, mais aussi une myocardite avec présence de trophozoïtes; rejet et myocardite à T. gondii peuvent coexister. Dans ces formes aiguës le diagnostic repose sur la parasitémie et la visualisation des trophozoïtes. La sérologie s’effectue dans le sang et le LCR et est indispensable pour suivre l’évolution sous traitement. L’amélioration clinique et radiologique est en règle rapide (8 à l 5 jours) : les parasitémies restent longtemps positives après l’infection aiguë. Les formes disséminées, sévères, sont fréquemment mortelles.

Le traitement repose sur l’association de pyriméthamine et de sulfadiazine pendant 4 à 6 semaines avec supplémentation en acide folinique. La prophylaxie par TMP-SMX ou le plus souvent par pyriméthamine et sulfadiazine paraît indispensable chez les greffés séronégatifs, lorsque le donneur est séropositif.

 INFECTIONS A PARASITES PLUS RARES

L’anguillulose peut être gravissime, avec symptômes gastro-intestinaux marqués et atteinte pulmonaire évoluant vers la détresse respiratoire. Les larves peuvent largement disséminer vers le système nerveux central, le foie, le coeur, avec surinfections bactériennes fréquentes d’origine digestive, responsables de septicémies, de méningites. Le diagnostic est parfois difficile. L’hyperéosinophilie n’est pas fréquente, les larves sont plus souvent mises en évidence grâce aux biopsies duodénales, au LBA, à l’examen des selles, ou par le test de Baerman. Le pronostic reste mauvais (plus de 50 p. l00 de mortalité) malgré le traitement par thiabendazole à doses fortes et prolongées. Le traitement, avant tout préventif, doit être systématique avant greffe de tout patient ayant séjourné en zone d’endémie.

 La cryptosporidiose a été exceptionnellement observée chez les transplantés d’organe.

 Les infections à Gardia lamblia provoquent des diarrhées avec anorexie et perte de poids. Le trophozoïte est essentiellement mis en évidence par les biopsies de muqueuse jéjunale. Le traitement repose sur le métronidazole pendant l0 à l5jours.

 Quelques bilharzioses ont été décrites en transplantation d’organes. Le traitement par praziquantel doit être répété en fonction des contrôles parasitologiques, avec surveillance cardiaque et neurologique.

 La leishmaniose viscérale est exceptionnelle mais le parasite, malgré des traitements antérieurs, peut persister de nombreuses années dans l’organisme, et sa réactivation est favorisée par le traitement immunosuppresseur. La biopsie de moelle ou du foie peut visualiser le parasite, mais souvent seule la culture de moelle ou de peau est positive. En cas d’échec du traitement par glucantime, l’amphotéricine B liposomale peut être utilisée avec succès.

 Un paludisme pernicieux après séjour en zone d’endémie est possible, favorisé par l’immunodépression et par la fréquente résistance à la chimioprophylaxie. La transmission du paludisme par la transplantation d’organes n’a jamais été signalée.

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Traitements Immunosuppresseurs

  • Auteurs : D. FARGE ET Y. CALMUS
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Lors de la differenciation cellulaire et de l’expansion clonale induites par l’antigene, les cellules T CD4+ secretent differentes Iymphokines, notamment l’interleukine 2 (IL2), necessaires a 1’amplification de la reponse immune et a la proliferation des cellules effectrices. Les traitements immunosuppresseurs inhibent cette reaction et chaque agent utilise actuellement a une action predominante sur une des etapes de la reponse immune [1]. L’irradiation extracorporelle, utilisee lors des premieres transplantations renales, entrame une immunodepression totale non specifique, grevee d’une lourde mortalite. La 6-mercaptopurine (1961), en association avec les corticoi.des, a longtemps ete le traitement immunosuppresseur chimique de reference en transplantation d’organe. Puis les anticorps polyclonaux (197O), la ciclosporine (197 😉 et enfin les anticorps monoclonaux (198O), diriges contre des sous-populations Iymphocytaires, leurs recepteurs et/ou les cytokines, ont permis d’obtenir une immunosuppression plus specifique en diminuant morbidite et mortalite associees. Depuis 199O, de nouveaux medicaments immunosuppresseurs d’action elective et puissante sont apparus (FK SO6, mycophenolate, brequinar, rapamycine…) dont l’interet est en cours d’evaluation.

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AZATHIOPRINE (IMUREL®)

Analogue des bases puriques, I’azathioprine ou 6 (1-methyl-4-nitro-imidazole)-thiopurine, est un precurseur de la 6-mercaptopurine (6MP). Son activite immunosuppressive repose, apres transformation en 6MP, sur l’inhibition de la synthese des acides nucleiques. La 6MP est d’abord transformee, sous l’influence de l’hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase, en un ribonucleotide, I’ acide thio-inosinique (T-IMP). Le T-IMP inhibe la synthese des purines de novo, I’interconversion purine-nucleotides et la synthese des acides nucleiques. L’action de l’azathioprine sur la reponse immune in vitro predomine sur les cellules T dont elle inhibe la proliferation. Elle diminue egalement la production d’IL2, le pool de cellules cytotoxiques NK et de monocytes. In vivo, aux doses therapeutiques, elle prolonge la survie des allogreffes sans modification des populations Iymphocytaires, des tests fonctionnels in vitro ou des concentrations d’anticorps preformes [2].

Pharmacocinetique L’absorption est rapide et presque totale avec transformation hepatique en 6-mercaptopurine rapide. Le catabolisme de la mercaptopurine aboutit aux nucleotides thiopuriques, metabolites actifs formes au niveau intracellulaire, dont la distribution semble homogene. L’elimination des metabolites inactifs est urinaire. L’insuff.isance renale ne modifie pas la pharmacocinetique. L’insuffisance hepatique diminue la biotransformation et l’action immunosuppressive de l’azathioprine.

Toxicite La toxicite medullaire necessite une surveillance reguliere de l’hémogramme. Leucopenie, plus rarement thrombopenie, anemie megaloblastique ou aplasie de la lignee rouge peuvent apparaître 7 a 14 jours apres le debut du traitement. L’azathioprine, par son effet carcinogene direct (alterations chromosomiques) et indirect (replication de virus oncogenes) augmente l’incidence des cancers. L’hepatotoxicite reste controversee. L’association azathioprine-allopurinol expose au risque de pancytopenie, voire d’agranulocytose algue, car l’allopurinol inhibe la xanthine-oxydase et diminue l’elimination de la mercaptopurine. L’azathioprine augmente la synthese et/ou l’activation de la prothrombine et donc les besoins en warfarine lors d’un traitement.

Indications L’azathioprine, par voie intraveineuse (Imuran_) puis per os (Imurel_), est associee aux cortico.ides en prophylaxie du rejet apres transplantation. II existe une synergie d’action avec la ciclosporine. La posologie de I a 3 mg/kg/j est adaptee a la tolerance hematologique et le traitement interrompu si les globules blancs sont inferieurs a 3500/mm3 ou les plaquettes a 50000/mm3.

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GLUCOCORTICOIDES

La cortisone a ete utilisee dans le traitement du rejet aigu apres transplantation renale des 196O. Les glucocorticoides synthetiques, dont l’action antiinflammatoire est multipliee par 4 a S par rapport aux glucocorticoides naturels avec un moindre effet mineralocorticoide, sont actuellement utilises.

Mode d’action Les glucocortico.ides se lient a un recepteur proteique intracellulaire et l’interaction du complexe forme avec l’ADN induit la synthese des proteines responsables de l’action des stero.ides. De plus, le complexe cortico.ides-recepteur inhibe certains facteurs transcriptionnels necessaires notamment a la production de cytokines, expliquant ainsi, au moins en partie, I’effet inhibiteur des corticoides sur la synthese d’lLI. Les glucocorticoides agissent sur le calcium ionophore et modifient les flux calciques transmembranaires. Cette action bloque la proliferation Iymphocytaire apres stimulation du recepteur CD3/Ti in vitro. L’action ami-inflammatoire n’est pas specifique. Les corticoides diminuent le chimiotactisme des polynucleaires neutrophiles et des monocytes, la maturation du monocyte en macrophage et l’activite phagocytaire. Ils retardent la cicatrisation en inhibant les fibroblastes et la formation de collagene. Les corticoides inhibent la proliferation des Iymphocytes T, diminuent la cooperation entre monocytes-macrophages et Iymphocytes et la liaison des facteurs du complement, de l’lgG et de l’IgE aux recepteurs des leucocytes. Ils inhibent la production d’lLI par les monocytes-macrophages et celle d’lL2 et d’interferon par les cellules T activees. Les cortico.ides inhibent ainsi les differentes etapes de la reponse immune: proliferation Iymphocytaire T IL I -et IL2-dependante, cytotoxicite (T et NK) interferon et IL2-dependantes et presentation des antigenes a la surface des monocytes-macrophage. Ils n’ont guere d’effet sur la reponse anticorps chez l’homme. Les cortico.ides ont un effet Iymphocytopeniant et monocytopeniant precoce (4 a 6 heures) et transitoire, par sequestration des Iymphocytes et diminution de la sortie des monocytes de la moelle. Les eosinophiles et basophiles diminuent. L’hyperleucocytose neutrophile persistante resulte de la demargination des leucocytes a partir de l’endothelium et d’une liberation acceleree des granulocytes de la moelle.

Pharmacocinetique Les glucocorticoides ont une resorption digestive de 80%. Dans le plasma, ils sont lies a la transcortine (80%) et a l’albumine (10%). Seule la fraction libre interagit avec les recepteurs cytosoliques. La cortisone et la prednisone ne sont actives qu’apres transformation hepatique respective en hydrocortisone et prednisolone. L’administration du compose actif est donc preferable en cas d’hépatopathie. L’elimination des metabolites inactifs est urinaire. Les effets secondaires nombreux sont majores par certaines interactions medicamenteuses.

Indications L’utilisation de l’azathioprine, de la ciclosporine et/ou de nouveaux immunosuppresseurs permet de diminuer les doses de corticoides necessaires et donc leurs effets secondaires. Les posologies, etablies de maniere empirique, sont initialement elevees (I a 1,5 mg/kg/j), puis diminuees progressivement pour atteindre la dose d’entretien de 10 a 15 mg/j [4]

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CICLOSPORINE (SANDIMMUN®, NEORAL®)

Extraite du champignon Tolypocladium inJlatum, la ciclosporine A represente une nouvelle classe d’agents immunosuppresseurs [3].

Mode d’action Ce polypeptide cyclique de 11 acides amines, tres hydrophobe, traverse la membrane cellulaire et se lie dans le cytosol a la ciclophiline, proteine de la famille des immunophilines, qui comporte egalement la FKBP (FK binding protein) liant le FK SO6 et la rapamycine. Le complexe ciclosporine-ciclophiline (comme le complexe FK SO6-FKBP) se lie a la calcineurine, une phosphatage calcium et calmoduline-dependante. La calcineurine, inhibee par le complexe ciclosporine-ciclophiline (et FK SO6-FKBP), devient incapable de dephosphoryler des substrats d’aval, tels que la proteine I-KB qui, par liaison au facteur transcriptionnel NF-KB, active la transcription du gene de l’IL2. La ciclosporine prolonge de maniere dose-dependante la survie des allogreffes en inhibant specifiquement la production d’lL2 par les Iymphocytes T CD4+ actives et donc la generation de Iymphocytes T cytotoxiques IL2-dependante, mais non 1’action des cellules T suppressives. Elle agit peu sur les Iymphocytes B.

Pharmacocinetique L’absorption de la ciclosporine est faible avec des variations inter- et infra-individuelles considerables et un pic sanguin entre 3 et 6 heures. Les facteurs limitant la concentration des acides biliaires dans la lumiere intestinale (drainage externe, retard de vidange gastrique, diarrhee, maladie intestinale, cholestase) limitent l’absorption. La ciclosporine est liee dans le sang aux globules rouges (60%) et aux leucocytes (10 à 20%), et dans le serum surtout aux lipoproteines. Le metabolisme hepatique repose sur un cytochrome P 45O (CP 45O-3) avec elimination biliaire des metabolites, dont l’activite immunosuppressive et toxique est faible. L’excretion de la ciclosporine est retardee en cas d’insuffisance hepatique ou de cholestase. L’insuffisance renale ne modifie pas lesconcentrations circulantes. La ciclosporine n’est pas hemodialysee. Elle traverse le placenta et passe dans le lait maternel.

Mode d’administration La ciclosporine est administree par voie intraveineuse en continu ( I a 3 mg/kg/j) ou orale en 2 ou 3 prises par jour (4 a 8 mg/kg/j) avec adaptation aux dosages sanguins. Toute modification posologique ne donne son plein effet qu’en 3 a S jours, apres 4 a S demi- vies. Le dosage de ciclosporine s’effectue sur sang total preleve sur EDTA avec mesure du taux residuel pret.eree a celle du pic, dont le celai est tres variable. La HPLC (chromatographie liquide a haute performance) reste la methode de reference. Les autres methodes (polarisation de fluorescence, radio-immunologiques, enzymatiques) comportent toutes un certain pourcentage de croisement entre la ciclosporine et les differents metabolites.

Effets secondaires L’utilisation actuelle de doses plus faibles de ciclosporine (2 a 6 mg/kg/j) a permis de recuire la gravite de la nephrotoxicite’ observee sous trois formes non exclusives [6, 8]. La nephrotoxicite algue est responsable d’une insuffisance renale reversible a la diminution ou a l’arret du medicament. Elle est declenchee ou aggravee par les ami-inflammatoires. L’insuffisance renale est de type prerenal, avec chute du flux sanguin renal, du debit de filtration glomerulaire et augmentation de la reabsorption proximale de sodium. Elle est associee a une vasoconstriction pre- et postglomerulaire, mediee par l’angiotensine II, le thromboxane A2, I’activite sympathique renale et/ou l’endotheline. La ciclosporine a une action toxique directe sur les cellules tubulaires proximales, ou les anticalciques ont un effet protecteur, et sur l’endothelium vasculaire.

Un tableau d’arteriolopathie proche du syndrome hemolytique et uremique avec hypertension arterielle, insuffisance renale, anemie hemolytique microangiopathique, schizocytose et thrombocytopenie peut survenir avec, sur la biopsie renale, des lestons vasculaires algues et des thromboses glomerulaires. La nephrotoxicite chronique apparais apres 6 a 12 mois de traitement. La degradation de la tonction renale, plus marquee au cours de la première annee, se stabilise secondairement. Histologiquement, les lestons associent fibrose interstitielle progressive et mutilante avec lestons hyalines des petites arteres et des arterioles, atrophie tuhulaire et sclerose glomerulaire.

L’apparition d’une hypertension arterielle de novo est tres frequente, directement liee a la nephrotoxite et a la vasoconstriction induites par la ciclosporine. L’he’patotoxicite’ dose-dependante s’observe presque exclusivement en cas de surdosage et se traduit par une cholestase qui retrocede apres reduction des doses. La neuroto.ricire se manifeste par la survenue, rare, de crises convulsives generalisees, toujours favorisees par l’existence de facteurs associes: encephalopathie preexistante, corticoides a fortes doses, troubles hydroelectrolytiques, hypomagnesemie, hypolipidemie, surdosage en ciclosporine. Elles peuvent etre associees a un debut focal, une cecite transitoire ou un syndrome confusionnel avec presence de lestons demyelinisantes de la substance blanche au scanner cerebral. L’atteinte peripherique associe tremblements, paresthesies, crampes. La ciclosporine augmente l’incidence de certains c.ancers: Iymphomes non hodgkiniens (20%), cancers spino-cellulaires, sarcome de Kaposi, autres sarcomes. L’hyperkaliemie est liee a la diminution de l’excretion urinaire du potassium. Le pool d’acide urique augmente par baisse de l’elimination urinaire, avec parfois crise de goutte. L’hypomagnesemie par augmentation de la clairance renale du Mg++ doit etre prevenue. L’hyperplasie gingivale et l’hypertrichose sont dose-dependantes et recuites pour des doses orales inferieures a 5 mg/kg/j.

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NOUVEAUX MEDICAMENTS IMMUNOSUPPRESSEURS

TACROLIMUS (FK 5O6) Ce macrolide, isole de Streptomyces tsukubaensis au Japon en 1983, est une molecule hydrophobe a puissante action immunosuppressive in vivo. In vitro, il inhibe l’activation des Iymphocytes T a des concentrations 10 a 100 fois plus faibles que la ciclosporine. Son mode d’action apparais similaire a la ciclosporine: il bloque la proliferation des Iymphocytes T dependante du calcium aux memes stades d’activation precoce. Le FK 506, tres mal absorbe avec une concentration maximale obtenue entre I et 4 heures, a une demi-vie de 8,7 heures, une clairance elevee et une large distribution. Le metabolisme repose sur le meme CP 450 que la ciclosporine. Les effets secondaires sont analogues a ceux de la ciclosporine. Les complications infectieuses, neurologiques, renales et Iymphomateuses sont plus frequentes, avec un effet diabetogene notable; mais l’hypertension arterielle est moins marquee que sous ciclosporine. Le FK 506 administre par voie intraveineuse (0,30 mg/kg/j en perfusion continue) puis per os (0,10 a 0,15 mg/kg/j) est efficace en prophylaxie du rejet de greffe. L’administration de FK 506 permettrait de recuire le nombre de rejets corticoresistants et le rejet chronique.

DÉOXYSPERGUALINE (15 DSG) Isolee en 1981 de Bacillus laterosporus et utilisee chez l’homme comme anticancereux, la DSG prolonge la survie des allogreffes. Elle supprime l’induction des Iymphocytes T cytotoxiques par un mecanisme different de la ciclosporine, mais synergique avec celle-ci. La DSG recuit la differenciation des cellules souches hématopoïétiques, contribuant a la pancytopenie peripherique observee a fortes doses. Les premiers essais chez l’homme montrent une efficacite dans le traitement curatif et prophylactique du rejet aigu renal avec des effets indesirables mineurs ne necessitant pas l’arret du traitement.

RAPAMYCINE Ce macrolide fungique, isole de Strepton7yces hygrosc opicus, a une structure proche du FK 506. In vitro, la rapamycine inhibe la proliferation des cellules T, mais cette action n’est pas limitee a la phase GO du cycle cellulaire, contrairement a celle, selective, de la ciclosporine. L’association ciclosporine et rapamycine apparaît synergique in vitro, mais ces resultats restent a analyser chez l’animal avant d’envisager l’administration chez l’homme.

MIZARIBINE (OU BREDININE) Ce nucleotide imidazole, largement utilise au Japon depuis 1982, a une action analogue a 1’azathioprine. Son activite immunosuppressive repose sur l’inhibition de la synthese des acides nucleiques.

MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL (RS-61443) Le RS-61443 inhibe puissamment l’IMPDH (inosine monophosphate deshydrogenase) et donc la synthese de novo des purines, mais non l’HGPRT (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transferase), responsable de la voie de synthese << de sauvetage >> des purines. Les Iymphocytes dependent essentiellement de la synthese de novo et le mycophenolate a donc une certaine specilicile d’aclion sur ces cellules. II inhibe la proliferation Iymphocytaire et la production d’immunoglobulines, mais non la production d’lLI, IL2 ou d’lL2-R. Synergique avec la ciclosporine, le mycophenolate inhibe le rejet aigu d’allogreffe et previendrait le rejet chronique. II inhiberait egalement le rejet xenogenique. Sa toxicite s’exerce essentiellement sur la moelle osseuse et le systeme Iymphocytaire (anemie et Iymphopenie). Des doses de 400 mg a 5 g/j ont ete utilisees dans le traitement de la polyarthrite. Aucun effet secondaire notable n’est survenu jusqu’a 2g/j. Au-dela, fievre, rash cutane, nausee, vomissements, myalgies, arthralgies ont ete notes.

BREQUINAR SODIQUE Il inhibe la synthese de novo des bases pyrimidiques. 11 inhibe les reponses cellulaires et la production d’anticorps. II est synergique avec la ciclosporine. Efficace dans la prophylaxie du rejet d’allogreffe, il previendrait le rejet de xenogreffe et le rejet d’allogreffe chez des receveurs sensibilises. Sa toxicite s’exerce sur la moelle; diarrhee et rash sont possibles.

Les nouveaux immunosuppresseurs en cours d’evaluation sont caracterises par une activite immunosuppressive plus puissante que celle des precedents, leur conferant une plus grande capacite de prevention du rejet aigu et probablement du rejet chronique. Cependant les ns-tues infectieux et carcinogenes, proportionnels a l’effet immunosuppresseur, risquent d’etre augmentes du meme coup. L’ideal est de disposer d’un produit favorisant la tolerance et permettant de recuire, voire d’interrompre, a long terme, le traitement immunosuppresseur. Cet effet, partiellement realise par la ciclosporine. reste a demontrer pour les nouveaux immunosuppresseurs.

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SERUMS ANTILYMPHOCYTAIRES

Les serums antilymphocytaires d’origine animale (SAL) ont une action immunosuppressive puissante, utilisee en transplantation renale depuis 1967. Secondairement, la production de GAT (globulines antithymocytaires), plus actives et mieux tolerees (1978), a permis d’ameliorer 1’effet immunosuppresseur desire. Depuis lors, SAL et GAT sont utilises en prophylaxie du rejet et pour le traitement curatif des rejets resistants aux corticoïdes. Une seconde generation d’anticorps antilymphocytaires est apparue avec les anticorps monoclonaux, dont l’OKT3 (anti-CD3), utilise en traitement curatif du rejet, est le chef de file.

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A. Globulines antilymphocytaires polyclonales

La purete et l’efficacite des SAL et des GAT ne peuvent pas etre standardisees. La fraction IgG pur)fiee porte l’activite et contient des anticorps diriges contre les antigenes de surface des Iymphocytes T, B et des macrophages,assurant l’effet immunosupresseur, et contre la beta-2-microglobuline et les cellules endotheliales, responsables d’effets indesirables. Le mode d’action exact reste debattu. L’interruption initiale de la reaction de rejet semble lie e a l’elimination des cellules T. Une Iymphopenie precoce et parfois profonde s’observe apres les premieres injections, mais n’est pas indispensable a l’activite immunosuppressive. A l’arret du traitement, le nombre de cellules T circulantes augmente, mais leur reponse proliferative reste diminuee, probablement par une induction secondaire non specifique de cellules T suppressives.

Effets secondaires Frissons et reactions febriles (5 à 10%), erythème et prurit (1%) sont traites par les antipyretiques et les antihistaminiques. Des manifestations anaphylactoides (hypotension, urticaire, purpura), plus rares, imposent l’arret des perfusions. Une thrombopenie (30%) peut apparaître au 7ème-10ème jour et accompagner une maladie serique (4%) ou une hemolyse lices a l’apparition d’anticorps contre les proteines animales etrangeres. Elle necessite l’arret du traitement au-dessous de 50000 plaquettes/mm3.

Indications Les SAL sont utilises en prophylaxie du rejet. Apres transplantation renale, ils diminuent la frequence des episodes de rejet precoce et les doses de corticoïdes utilisees sous traitement conventionnel, mais ne modifient pas la survie du greffon a long terme. L’efficacite de la tritherapie (SAL + corticoides + azathioprine) n’est pas superieure a celle de la bitherapie ciclosporine/corticoïdes. L’utilisation des SAL ou GAT permet d’attendre la recuperation de la fonction renale avant d’introduire la ciclosporine et de recuire sa nephrotoxicite precoce. En transplantation cardiaque, SAL ou GAT prophylactiques augmentent la survie des patients. Malgre l’absence d’etu le randomisee, SAL et GAT sont aussi parfois utilises en prophylaxie du rejet apres transplantation hepatique et pancreatique. Ils sont egalement indiques dans le traitement du rejet aigu resistant aux corticoides, quel que soit l’organe transplante, avec une ef f’icacite de 80%. La notion d’allergie aux proteines animales (cheval, lapin) contre-indique l’utilisation du serum considere.

Les Iymphoglobulines de cheval (1 ampoule/10 kg) ou les thymoglobulines de lapin (1 a 2,5 mg/kg) sont utilisees en prophylaxie du rejet pendant 5 a 20 jours et en traitement curatif pendant 3 à 10 jours selon l’organe transplante. La numeration-formule sanguine doit etre surveillee pendant toute la duree du traitement. La numeration des Iymphocytes T circulants permet d’adapter la posologie en maintenant le nombre de cellules T masures (Cl 3) inferieur a 10% des valeurs pretherapeutiques.

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B. Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux ont une homogeneite physico-chimique (classe, sous-classe) impossible a obtenir avec les globulines polyclonales. Differents anticorps monoclonaux ami-leucocytes humains, utilises initialement a visee purement diagnostique, sont a l’etude comme immunosupresseurs en transplantation.

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1. ANTICORPS ANTI-CD3 (ORTHOCLONE OKT3®) [9]

L’OKT3 est une IgG murine dirigee contre le recepteur CD3 exprime a la surface des cellules T masures humaines peripheriques (CD3+). In vivo, I’OKT3 entra-me une disparition des cellules CD3+ avec Iymphopenie. In vitro, il bloque la fonction effectrice des cellules T specifiques de l’antigene: le recepteur CD3 et le recepteur a l’antigene sont eelimines de fa,con temporaire par endocytose ou relargage dans le milieu environnant. L’OKT3 entraine par ailleurs un relargage massif de cytokines par activation des cellules T, responsable d’effets secondaires genants.

Pharmacocinetique Apres une injection intraveineuse de 5 mg, la concentration serique est maximale en 1 a 2 heures. Les cellules T circulantes (CD3+) disparaissent 20 a 60 minutes apres la premiere injection. Entre le 2e et le Se jour de traitement apparaissent des cellules T de phenotype CD + CD3- CD4+ et CD2+ CD3- CD8+, consecutives au phenomene de modulation antigenique et capables in vitro de reexprimer la molecule CD3 apres quelques heures. La reapparition de cellules CD3+ s’observe a 1’arret du traitement ou en cas d immunisation contre l’anticorps. Des anticorps circulants anti-OKT3 detectables par dosage ELISA apparaissent a partir du 10ème jour de traitement. Parmi eux, des anticorps anti-idiotypiques bloquent l’action de I’OKT3.

Effets secondaires Fievre, frissons, tremblements, diarrhee et/ou vomissements sont tres frequents lors de la premiere injection. Ces symptômes, lies a la liberation de cytokines, sont prevenus par les corticoides. Leucopenie, hypo- ou hypertension, hypoglycemie, cephalees et/ou meningo-encephalite aseptique sont plus rares (8% des cas). Le risque d’oedème pulmonaire en cas de surcharge volemique (prise de poids > 3%) est prevenu par une depletion adaptee avant l’injection. La frequence des infections virales, en particulier herpes et cytomegalovirus, augmente dans les 2 a 3 semaines suivant le traitement.

Indications L’OKT3 est indique dans le traitement curatif du rejet aigu d’allogreffe, avec reversibilite du rejet dans plus de 90% des cas. II est egalement indique pour traiter le rejet aigu resistant aux corticoides ou aux GAT avec une efficacite demontree en transplantation renale (70%), cardiaque (53%) et hepatique (78%). L’OKT3 en prophylaxie du rejet apres transplantation renale ou cardiaque n’apparait pas superieur aux globulines polyclonales.

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2. AUTRES ANTICORPS MONOCLONAUX

De nombreux anticorps monoclonaux murins diriges contre des recepteurs (IL2 R des Iymphocytes T actives, ICAM I des monocytes-macrophages et des cellules endotheliales, LFA I des Iymphocytes T, TNF des Iymphocytes T actives) et/ou des marqueurs des sous-populations Iymphocytaires (CD3/TCR des Iymphocytes T masures, CD5 des Iymphocytes T masures et des Iymphocytes B, CD7 des Iymphocytes T masures et des cellules NK, CD4 des Iymphocytes T helper, CD 45 des cellules dentritiques) font l’objet d’essais therapeutiques chez l’homme, mais leur diffusion reste limitee. L’utilisation associee ou sequentielle de plusieurs anticorps monoclonaux devrait permettre a l’avenir de definir des protocoles therapeutiques de plus en plus selectifs dans la modulation de la reponse immune. L’humanisation de ces anticorps monoclonaux murins permettra de recuire leur immunogenicite et donc le risque de neutralisation.

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BIBLIOGRAPHIE

  • 1. BAUMANN G, BOREL JF. Mecanismes moleculaires de l’action des agents immunosuppresseurs. Med Sci, 1992, 8: 366-371.
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  • 3. CHRISTIANS U, SEWING KF. Cyclosporine metabolism in transplant patients. Pharmacol Ther, 1993, 57: 291-345.
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  • 5. KAUFMAN DB, LONES J, MATAS AJ. New immunosuppressive agents: FK SO6, rapamycin, RS-61443, IS-deoxyspergualin. J Transplant, 1992, 2: 2()-27.
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Sécheresse oculaire

  • Auteur: S. DEPLUS
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



La sécheresse est l’une des complications courantes après greffe de moelle, qu’il faut savoir reconnaitre et éventuellement attribuer à une réaction du greffon contre l’hôte (GVH). Son traitement reste symptomatique et souvent insatisfaisant.

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Les signes cliniques de la sécheresse sont multiples

 L’inconfort est le maître symptôme; le patient signale une difficulté à ouvrir les yeux le matin, des douleurs brèves le réveillant la nuit ou déclenchées par de nombreux facteurs (fumée de cigarette, vent, froid, lumière vive ou phares, fatigue, effort de lecture…).

 La photophobie est quasi constante

 La sensation de sable, de corps étranger est banale

 Un larmoiement paradoxal accompagne souvent cette sécheresse et toute irritation, même minime, fait pleurer le patient

 Les yeux sont rouges, sales avec des sécrétions accumulées dans le canthus interne. Le regard est plus terne.

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Examen à la lampe à fente

Le film lacrymal moins brillant se déchire trop vite à la chaleur de la lampe (temps de rupture du film diminué). L’examen, douloureux, est facilité par l’installation de collyre anesthésique. Le test de Schirmer ne fait que confirmer l’impression clinique; l’utilisation des colorants est plus intéressante : la fluorescéine et le rose bengale illustrent les altérations de la surface conjonctivale et cornéenne. L’évolution peut être grave, marquée par des épisodes d’ulcération, de néovascularisation avec opacification de la cornée, voire perforation.

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Causes

La recherche étiologique est dominée par la crainte d’une GVH ; en effet, devant un tableau associant brûlures, yeux rouges et photophobie, les hypolacrymies iatrogènes (sédatifs, neuroleptiques, antispasmodiques… la liste est longue) sont assez facilement éliminées; une cause physique est évoquée chez un greffé en bulle stérile dont l’air est très sec ; une conjonctivite allergique s’accompagne volontiers d’une sécheresse, et dans les suites d’une conjonctivite virale le film lacrymal est perturbé ; on n’oubliera pas une cause diététique (amaigrissement, régime dissocié). Enfin, rappelons la toxicité de certaines chimiothérapies, bien connue (cyclophosphamide, méthotrexate, 5FU, etc.).

La GVH témoigne d’un conflit immunitaire systémique entre les Iymphocytes incompatibles du donneur et le tissu Iymphoïde du receveur; les lymphocytes prolifèrent et attaquent des cibles porteuses d’antigènes : ici la peau, les muqueuses et parfois l’uvée. Le choix immunologique du donneur est essentiel dans les greffes de moelle, important dans les transplantations d’organes comme le coeur, les poumons, le rein, moindre dans les greffes de foie et sans conséquence pour la cornée. Cette notion explique que les patients d’hématologie soient plus menacés et atteints dans 60 à 80 p. l00 des cas. La réaction peut être aiguë ou chronique.

Les signes oculaires de GVH aiguë se déclarent entre la 2e et la 4e semaine après la greffe : blépharite, conjonctivite et kératite. La blépharite n’est que la localisation palpébrale de l’épidermolyse bulleuse. La conjonctivite est de type membraneux avec une desépithélialisation complète de la muqueuse. L’évolution est favorable grâce au traitement général de la GVH et si la membrane se détache spontanément. Mais si elle est arrachée, lors de l’examen ou des soins, le contact direct de la conjonctive bulbaire et du derme tarsal mis à nu favorise leur accolement avec symblépharon et entropion. La destruction des glandes lacrymales accessoires logées dans la conjonctive entraîne une sécheresse. La kératopathie est la conséquence des perturbations du système de protection du globe : simple ponctuation superficielle, bulles épithéliales dont la rupture fait apparaître une plage ulcérée très douloureuse.

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Traitement

Le traitement est celui de la GVH : localement, il faut restaurer un film par des collyres ou pommades cicatrisants et lutter contre l’inflammation par des collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens plutôt que par des corticoides.

La GVH chronique débute plus tard, au 3e mois postgreffe, car il s’agit de réactions d’hypersensibilité de type II et III. Les formes cliniques sont nombreuses, mais l’atteinte cutanéo-muqueuse est quasi constante : 90 à l00 p. l00. Le risque est de voir succéder à une phase érythémateuse et lichéniforme une atrophie. La peau est scléreuse et pigmentée; au niveau de la conjonctive, la muqueuse est décolorée et les glandes lacrymales accessoires détruites. La sécheresse est évidente.

Plus rarement, une uvéite antérieure discrète ou postérieure, à type de vascularite, témoigne du conflit immunitaire. Une myosite des muscles oculomoteurs a été signalée. Le traitement est général, immunosuppresseur. Localement en période érythémateuse, il faut tenter de juguler l’évolution vers une atrophie par un traitement cicatrisant et anti-inflammatoire. Plus tard, un traitement substitutif est proposé : larmes artificielles à la demande, gels d’action plus prolongée, obturation des canaux lacrymaux par des clous. 1l est évident que cet état favorise les surinfections et des complications trophiques de la cornée.

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Liste des documents



  Mon enfant va recevoir une greffe de moelle

  • Document proposé par: Dr Joseph Watine
  • Date: 30/10/02
  • Auteurs:
    • Michel Duval, pédiatre, service d’hémato-oncologie de l’Hôpital Sainte-Justine à Montréal
    • Isabelle Funck-Brentano, psychologue, Unité d’Hémato-Immunologie, Hôpital Necker-Enfants-Malades, Paris
    • Dominique Davous, parent, Paris
  • Format et taille: PDF, 624 Ko
  • Logiciel nécessaire: Adobe Acrobat Reader, téléchargeable gratuitement ici

monenfantvarecevoir.pdf


  Un de vos proches est atteint d’un cancer, comment l’accompagner ?

  • Document proposé par: Dr Joseph Watine
  • Date: 16/12/02
  • Auteurs:
    • Françoise May-Levin, médecin oncologue, Ligue Contre le Cancer
    • Alain Bouregba, psychologue psychanalyste
  • Format et taille: PDF, 184 Ko
  • Logiciel nécessaire: Adobe Acrobat Reader, téléchargeable gratuitement ici

proches.pdf


 Médecines parallèles: traitements complémentaires des cancers

ATTENTION: ce document n’engage que leurs auteurs; les médecines parallèles ne sauraient être qu’un complément éventuel aux traitements conventionnels scientifiquement reconnus, sans *jamais* les remplacer.


  Schema succinct décrivant les différentes lignées des éléments figurés du sang (globules et plaquettes)


  Diaporama (152 diapositives) présentant les thérapies anticancéreuses en général (et non spécifiquement les anticancéreux utilisés contre les hémopathies malignes)

  • Document proposé par: Dr Joseph Watine
  • Date: 15/01/03
  • Auteurs:
    • Professeur Jean-Pierre Lotz – Oncologie Médicale – Tenon
    • Dr Didier Brault – Service de Biochimie – Tenon
    • Dr D. Soltani et S. Aloulou, Tunisie
  • Format et taille: MS PowerPoint, 388 Ko
  • Logiciel nécessaire: pour visionner ce diaporama, il est nécessaire que le logiciel Microsoft PowerPoint soit installé sur votre ordinateur. Si ce n’est pas le cas, il vous faut télécharger gratuitement une visionneuse ici

chimios.ppt


  Chronothérapie des cancers, hémopathies malignes incluses

chronotherapie.pdf


 Pharmacologie des anticancéreux

  • Document proposé par: Dr Bruno Lanson
  • Date: 29/01/2003
  • Auteur: Madame Danièle Bentué-Ferrer, MCU-PH en Pharmacologie Expérimentale et Clinique de la Faculté de Médecine de Rennes
  • Format et taille: MS PowerPoint, 1,6 Mo
  • Logiciel nécessaire: pour visionner ce diaporama, il est nécessaire que le logiciel Microsoft PowerPoint soit installé sur votre ordinateur. Si ce n’est pas le cas, il vous faut télécharger gratuitement une visionneuse ici

anticancereux.ppt


 Aplasie à domicile: alimentation protégée

  • Document proposé par: Cirinne
  • Date: 24/03/2003
  • Description et auteurs: adaptation d’extraits d’un document original dont les auteurs sont les membres de l’équipe du service diététique de l’Hôpital Paul Brousse de Villejuif
  • Lire l’article


 Utilisation du sang de cordon ombillical: analyse de l’Académie Nationale de Médecine

  • Date: 03/04/2003
  • Auteurs: Michel BOUREL, Raymond ARDAILLOU
  • Format et taille: MS Word, 60 Ko
  • Attention: pour visionner ces documents, il est nécessaire que le logiciel Microsoft Word soit installé sur votre ordinateur. Si ce n’est pas le cas, il vous faut télécharger gratuitement une visionneuse ici

sang_de_cordon.doc


 Dossiers thématiques dans le domaine de l’éthique médicale


 OncoLor.org Réseau de Soins en cancérologie de la Région Lorraine


 Site Leucémie Espoir


  Articles (relativement anciens) sur la GVH (réaction du Greffon contre l’Hôte)


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