Archives de catégorie : Maladies du sang

Complications Ophtalmologiques Après Transplantation

  • Auteur:S. DEPLUS
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

    Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site


De nombreuses complications ophtalmologiques peuvent émailler les années suivant la transplantation d’organe ou la greffe de moelle ; certaines appartiennent en propre à la maladie causale, d’autres sont une conséquence directe du traitement immunosuppresseur ou des réactions du greffon contre l’hôte (GVH). Si ces dernières assombrissent le pronostic vital du patient, la plupart sont heureusement bénéficiaires de thérapeutiques médicales ou chirurgicales, même si elles entravent la réhabilitation du malade. D’emblée, précisons que de nombreuses atteintes du globe oculaire sont asymptomatiques ou paucisymptomatiques, attirant peu l’attention du patient par ailleurs très sollicité. Ainsi, une altération de la membrane sensorielle qu’est la rétine ne se manifeste ni par des douleurs ni par une modification de l’aspect du globe ; ses seuls modes d’expression sont des phénomènes visuels : perception d’éclairs lumineux, de taches, de scotomes et baisse de l’acuité visuelle si la région centrale maculaire est touchée. C’est la raison des bilans ophtalmologiques réguliers dans le suivi d’un greffé.


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RYTHME DE SURVEILLANCE OPHTALMOLOGIQUE

L’examen ophtalmologique doit être complet et systématique chez le transplanté : bilan initial avant greffe, afin d’apprécier les manifestations oculaires inhérentes à la maladie causale, et bilans répétés après greffe pour déceler toute complication. Le rythme de ces contrôles est remodelé à la demande à partir du schéma de base : bilan des l00 jours, des 6 mois, des l2 mois puis annuel. Ce sont aussi d’éventuelles manifestations de rejet, des symptomes purement oculaires ou la surveillance des complications elles-mêmes ou encore des données sérologiques qui guident la périodicité des contrôles ophtalmologiques.

Cet examen sera conduit au mieux à la lampe à fente chez un patient assis ; cet appareil permet de tout explorer : segment antérieur, segment postérieur, et d’utiliser des accessoires comme les colorants vitaux, le tonomètre et des lentilles d’examen. Éventuellement, il sera complété par une angiographie de la rétine ou des examens de la fonction visuelle (champ visuel).


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COMPLICATIONS OCULAIRES LIEES A LA MALADIE CAUSALE

Dominées par les atteintes rétiniennes (rétinopathie diabétique, hypertensive, leucémique…), elles comptent également des anomalies intégrées dans le tableau initial, en particulier au cours des néphropathies : déformations coniques de la cornée ou du cristallin, dépôts métaboliques cornéens ou cristalliniens, drusens retiniens.

Ces complications et leur retentissement fonctionnel devront être parfaitement appréciées avant la greffe de fa,con à prévoir leur évolution, à pouvoir interpréter de nouveaux éléments et à agir opportunément. Tout d’abord, une situation qui était satisfaisante sur le plan fonctionnel peut ne plus l’être pour des raisons simples : prenons le cas d’un patient porteur d’un kératocône bien équipé en lentilles perméables aux gaz et qui ne tolère plus ses lentilles du fait de l’hospitalisation en chambre stérile. La correction par lunettes ne lui donnera qu’une acuité médiocre et crée un réel handicap. Par ailleurs, ces complications peuvent justifier d’un traitement propre dont la stratégie chronologique est liée aux différents temps de la greffe et nécessite une très étroite collaboration avec l’ophtalmologiste. Par exemple, il faut savoir utiliser les intervalles de temps libre pour programmer une vitrectomie ou une photocoagulation rétinienne en plusieurs séances chez un patient aplasique, maintenu en milieu stérile. Enfin, l’évolution spontanée de ces complications va être perturbée par le protocole de préparation à la greffe et le traitement immunosuppresseur postgreffe. Ainsi la rétinopathie, déjà préoccupante, d’un diabétique dont l’insuffisance rénale a fait poser une indication de greffe reinpancréas, peut s’exacerber brutalement vu le contexte d’instabilité du métabolisme glucidique dans les suites de la greffe.


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COMPLICATIONS OCULAIRES LIEES A LA GREFFE

Atteintes toxiques

La chimiothérapie de l’affection causale ou du conditionnement à la greffe peut avoir des conséquences indésirables au niveau oculaire. Nous envisagerons plus loin les altérations de surface pour nous attarder sur la toxicité neuro-rétinienne. Les complications sont souvent bénignes et réversibles : troubles oculomoteurs avec diplopie, ptosis… Plus préoccupantes sont les neurophaties optiques, l’oedème papillaire ou la cécité corticale. Une diminution du contraste, une baisse de vision, une perte de la vision des couleurs sont des symptomes alarmants, pas toujours signalés par un enfant ou un malade fatigué. La radiothérapie et l’administration intracarotidienne des traitements accroissent les risques. Parmi les substances mises en cause, citons le cisplatine, les alcaloïdes de pervenche, les alkylants.


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Cataracte

Classique et fréquente, elle est habituellement attribuée à la corticothérapie prolongée. Les corticoïdes au long cours et à doses élevées augmentent les risques d’apparition de ces cataractes et un facteur supplémentaire, le plus souvent associé après greffe de moelle, est l’irradiation corporelle totale. L’observation de ce facteur a fait préférer des irradiations fractionnées et à dose :Paible. kes alkylants comme le busulfan sont cataractogènes. La date d’apparition de la cataracte est retardée par rapport à celle de la greffe et un intervalle de plusieurs années est courant (de l mois à 6 ans après greffe de moelle).

La localisation sur l’axe visuel des opacités cristalliniennes rend compte de la symptomatologie et des divers temps du traitement. L’opacification atteint la capsule postérieure du cristallin de façon tout à fait caractéristique ; l’aspect en mie de pain ou chatoyant des dép6ts est très évocateur. Le patient ressent une baisse d’acuité visuelle, une sensation d’éblouissement, voire une diplopie monoculaire (l’autre oeil étant fermé). 1l n’y a de traitement que chirurgical : la méthode d’extraction du cristallin laisse paradoxalement en place la capsule postérieure porteuse des opacités. Cela explique la fréquente nécessité d’un geste complémentaire ultérieur : l’ouverture de la capsule (au laser YAG le plus souvent). Un implant artificiel autorise une rapide récupération visuelle. Les indications thérapeutiques sont fonctionnelles, compte tenu d’éventuelles lésions associées, la gêne occasionnée par la diminution de l’acuité étant le meilleur argument décisionnel.


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Hypertonie oculaire et glaucome chronique à angle ouvert

Quelle différence entre ces deux affections ? Leur tolérance par les fibres du nerf optique. Le rôle de la corticothérapie prolongée est là encore retenu.


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Hypertonie oculaire

Elle est asymptomatique et sera dépistée par la prise de la tension au cours de l’examen systématique (normalement comprise entre l0 et 20 mmHg). Son évolution est imprévisible, labile ou permanente. La décision de traiter ou de s’abstenir, sous surveillance, n’est pas facile et sera guidée par des examens répétés. Le traitement repose sur les installations de collyres hypotenseurs surtout représentés par les bêtabloquants : outre la compliance que nécessite la répétition uni ou pluriquotidienne de ces gestes, leurs contre-indications doivent être respectées (asthme, insuffisance cardiaque, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire et bradycardie). L’hypertonie peut échapper au traitement médical et se transformer en glaucome si la tolérance de l’hypertonie par le nerf optique diminue et si des signes de soufhance apparaissent.


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Glaucome chronique à angle ouvert

Ce passage vers le glaucome se traduit par une réduction progressive du champ visuel, méconnue du patient au début et retrouvée par l’analyse de la sensibilité différentielle, puis par une baisse de l’acuité visuelle portant sur la vision de loin et de près avec évolution à bas bruit vers la perte de la vision périphérique et la cécité par atrophie optique.

Le traitement est d’abord médical : collyres hypotonisants éventuellement complétés par un diurétique, l’acétazolamide. Si la tension oculaire, qui représente le facteur principal à la fois de risque et de possibilité thérapeutique, ne baisse pas, d’autres solutions seront discutées : trabéculo-rétraction au laser qui ouvre des voies d’élimination de l’humeur aqueuse, voire fistulisation chirurgicale ou au laser. Malgré tout, le contrôle de ce type de glaucomes cortisonés reste difficile et préoccupant.


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Complications hématologiques

Hémorragies intrarétiniennes


Elles peuvent fuser dans le vitré et poser le problème de leur évacuation.

Thromboses veineuses rétiniennes

Souvent ischémiques, elles menacent la fonction visuelle et font poser l’indication d’une photocoagulation des territoires dévascularisés, évitant la survenue de néovaisseaux iriens ou rétiniens.


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Complications infectieuses

L’immunosuppression favorise les infections opportunistes, les surinfections bactériennes ou virales, les métastases septiques au cours d’infections focales ou de septicémies.


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Toxoplasmose

La choriorétinite toxoplasmique est une choriorétinite nécrosante due à un protozoaire ubiquitaire, Toxoplasma gondii. L’infestahon peut être congénitale, très souvent latente et alors réactivée par l’immunosuppression, ou beaucoup plus rarement acquise et ne survenant que chez les immunodéprimés. La distinction entre ces deux modalités repose sur la recherche de foyers rétiniens anciens témoins d’une infection congénitale et sur la sérologie qui met en évidence une augmentation des IgM spécifiques dans les atteintes récentes.

Les manifestations cliniques dépendent de la localisation du ou des foyers et de l’importance de la réaction vitréenne associée : myodésopsies, baisse brutale d’acuité visuelle si la macula est concernée, amputation du champ visuel, reflet de l’atteinte des voies visuelles depuis la rétine jusqu’au cortex occipital (une double localisation oculaire et cérébrale est possible). Le foyer frais est de couleur jaune, à bords flous, profond, et accompagné d’un trouble du vitré intense en regard de la lésion et d’une réaction dans la chambre antérieure de l’oeil. Les formes cliniques sont nombreuses : foyer frais isolé ; foyer récent au contact d’une cicatrice pigmentée très évocatrice ; foyers multiples ; foyer maculaire avec une perte définitive de la vision ; réaction vitréenne intense conduisant avec d’autres mécanismes (exsudation, déchirures de la rétine) à une rétraction vitréo-rétinienne et sa conséquence, le décollement de rétine de traitement chirurgical aléatoire ; foyerjuxtapapillaire avec papillite et souvent occlusion vasculaire évoluant pour son propre compte. En cas de doute diagnostique, l’angiographie peut être utile ; la mesure de la charge immunitaire de l’humeur aqueuse est beaucoup moins contributive que chez le sujet immunocompétent.

Le traitement antiparasitaire spécifique et précoce, très efficace, est un test thérapeutique dans certains cas litigieux. Classiquement, il associe pyriméthamine et sulfadiazine : 75 à 100 mg de pyriméthamine, puis 1 mg/kg/j et l00 mg/kg/j de sulfadiazine en surveillant les fonctions rénale et hématologique. En cas d’allergie aux sulfamides, l’association pyriméthamine et clindamycine peut être utilisée. La voie sous-conjonctivale est utilisable pour la clindamycine.


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Rétinite à CMV

Le CMV touche particulièrement la rétine, le système nerveux, le tube digestif. C’est souvent pour une positivation de la sérologie ou des prélèvements biologiques que l’on est amené à examiner le fond d’oeil du patient : c’est dire la discrétion fréquente des symptômes ! Les formes cliniques asymptomatiques de la rétinite sont les plus fréquentes. Myodésopsies et brouillard visuel peuvent rester méconnus du malade. Une baisse de l’acuité ou un déficit campimétrique révélant une localisation en rétine parlante, macula ou rétine proche du pôle postérieur, est toujours de pronostic fâcheux. L’atteinte de la papille est souvent compliquée d’occlusions veineuses et compromet gravement le fonctionnement des fibres nerveuses rétiniennes. Le foyer est rétinien, blanc, granuleux, souvent périvasculaire. Fait important : il n’y a pas ou très peu de réaction vitréenne ni antérieure.

Le diagnostic est souvent facile. L’évolution du foyer est caractéristique : extension centrifuge avec un aspect en cocarde, cela sans préjuger d’éventuelles complications. L’intervention chirurgicale d’un décollement de rétine ne donne pas des résultats constants.

Le traitement de la rétinite à CMV, lourd et contraignant, repose sur des virostatiques, le ganciclovir et le foscavir, utilisés par voie systémique et en 2 phases : la première, d’attaque, d’une durée de 3 semaines environ ; la deuxième, d’entretien, posant justement le problème de son interruption, fonction de la tolérance, de la négativité des prélèvements et de l’absence de reprise évolutive de la rétinite. Les effets secondaires et la durée de chaque perfusion, moindres avec le ganciclovir, le font souvent choisir en première intention.


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Conjonctivites et kérato-conjonctivites virales

Les conjonctivites et kérato-conjonctivites virales sont dominées par les atteintes du groupe Herpès.

Zona ophtalmique Il survient volontiers sur ce terrain ; la surveillance du globe doit accompagner la durée de l’éruption. La conjonctivite est de type vésiculaire. La kératite est ponctuée, épithéliale ; la forme dendritique peut évoluer vers une kératite stromale, plus difficile à traiter, ou se compliquer d’une uvéite antérieure, volontiers hypertonique. Le traitement repose sur l’aciclovir par voie générale associé, selon le cas, à de la pommade ophtalmique d’aciclovir, à des collyres mydriatiques ou cicatrisants. Le traitement d’une uvéite antérieure est complexe car nécessitant simultanément antiviraux et corticoïdes.


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Herpès

Les kératites herpétiques sont douloureuses ; le patient consulte en urgence et on retrouve une ulcération dendritique. Une uvéite antérieure peut compléter le tableau. Le traitement local, basé sur l’utilisation de collyres antiviraux, peut bénéficier d’un débridement mécanique de l’ulcère ainsi que de la prise d’aciclovir.


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Conjonctivites bactériennes

Elles ne sont, curieusement, pas plus fréquentes que dans la population générale et sont traitées par antibiothérapie locale adaptée au germe isolé et testé.


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Métastases septiques

Parmi les germes rencontrés, on retrouve le staphylocoque, le bacille tuberculeux et des champignons comme Nocardia asteroides, Aspergillus, Fusarium ou Candida albicans. Les foyers ont théoriquement un aspect différent selon le germe mais, de fait, le diagnostic est orienté par le contexte, les hémocultures. Parfois, devant un tableau d’abcès du globe ou un panophtalmie, la biopsie de vitré, voire de liquide sousrétinien, permettra d’établir avec certitude le diagnostic et sera le premier geste thérapeutique (injection intravitréenne).


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Sécheresse oculaire

La sécheresse est l’une des complications courantes après greffe de moelle, qu’il faut savoir reconnaitre et éventuellement attribuer à une réaction du greffon contre l’hôte (GVH). Son traitement reste symptomatique et souvent insatisfaisant. Les signes cliniques de la sécheresse sont multiples. L’inconfort est le maître symptôme ; le patient signale une difficulté à ouvrir les yeux le matin, des douleurs brèves le réveillant la nuit ou déclenchées par de nombreux facteurs (fumée de cigarette, vent, froid, lumière vive ou phares, fatigue, effort de lecture…). La photophobie est quasi constante. La sensation de sable, de corps étranger est banale. Un larmoiement paradoxal accompagne souvent cette sécheresse et toute irritation, même minime, fait pleurer le patient. Les yeux sont rouges, sales avec des sécrétions accumulées dans le canthus interne. Le regard est plus terne. À l’examen à la lampe à fente, le film lacrymal moins brillant se déchire trop vite à la chaleur de la lampe (temps de rupture du film diminué). L’examen, douloureux, est facilité par l’installation de collyre anesthésique. Le test de Schirmer ne fait que confirmer l’impression clinique ; l’utilisation des colorants est plus intéressante : la fluorescéine et le rose bengale illustrent les altérations de la surface conjonctivale et cornéenne. L’évolution peut être grave, marquée par des épisodes d’ulcération, de néovascularisation avec opacification de la cornée, voire perforation.

La recherche étiologique est dominée par la crainte d’une GVH ; en effet, devant un tableau associant brûlures, yeux rouges et photophobie, les hypolacrymies iatrogènes (sédatifs, neuroleptiques, antispasmodiques… la liste est longue) sont assez facilement éliminées ; une cause physique est évoquée chez un greffé en bulle stérile dont l’air est très sec ; une conjonctivite allergique s’accompagne volontiers d’une sécheresse, et dans les suites d’une conjonctivite virale le film lacrymal est perturbé ; on n’oubliera pas une cause diététique (amaigrissement, régime dissocié). Enfin, rappelons la toxicité de certaines chimiothérapies, bien connue (cyclophosphamide, méthotrexate, 5 Fu, etc.).

La GVH témoigne d’un conflit immunitaire systémique entre les Iymphocytes incompatibles du donneur et le tissu Iymphoïde du receveur ; les lymphocytes prolifèrent et attaquent des cibles porteuses d’antigènes : ici la peau, les muqueuses et parfois l’uvée. Le choix immunologique du donneur est essentiel dans les greffes de moelle, important dans les transplantations d’organes comme le c_ur, les poumons, le rein, moindre dans les greffes de foie et sans conséquence pour la cornée. Cette notion explique que les patients d’hématologie soient plus menacés et atteints dans 60 à 80 p. l00 des cas. La réaction peut être aiguë ou chronique.

Les signes oculaires de GVH aiguë se déclarent entre la 2e et la 4e semaine après la greffe : blépharite, conjonctivite et kératite. La blépharite n’est que la localisation palpébrale de l’épidermolyse bulleuse. La conjonctivite est de type membraneux avec une desépithélialisation complète de la muqueuse. L’évolution est favorable grâce au traitement général de la GVH et si la membrane se détache spontanément. Mais si elle est arrachée, lors de l’examen ou des soins, le contact direct de la conjonctive bulbaire et du derme tarsal mis à nu favorise leur accolement avec symblépharon et entropion. La destruction des glandes lacrymales accessoires logées dans la conjonctive entraîne une sécheresse. La kératopathie est la conséquence des perturbations du système de protection du globe : simple ponctuation superficielle, bulles épithéliales dont la rupture fait apparaître une plage ulcérée très douloureuse.

Le traitement est celui de la GVH : localement, il faut restaurer un film par des collyres ou pommades cicatrisants et lutter contre l’inflammation par des collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens plutôt que par des corticoides.

La GVH chronique débute plus tard, au 3e mois postgreffe, car il s’agit de réactions d’hypersensibilité de type II et III. Les formes cliniques sont nombreuses, mais l’atteinte cutanéo-muqueuse est quasi constante : 90 à l00 p. l00. Le risque est de voir succéder à une phase érythémateuse et lichéniforme une atrophie. La peau est scléreuse et pigmentée ; au niveau de la conjonctive, la muqueuse est décolorée et les glandes lacrymales accessoires détruites. La sécheresse est évidente.

Plus rarement, une uvéite antérieure discrète ou postérieure, à type de vascularite, témoigne du conflit immunitaire. Une myosite des muscles oculomoteurs a été signalée. Le traitement est général, immunosuppresseur. Localement en période érythémateuse, il faut tenter de juguler l’évolution vers une atrophie par un traitement cicatrisant et anti-inflammatoire. Plus tard, un traitement substitutif est proposé : larmes artificielles à la demande, gels d’action plus prolongée, obturation des canaux lacrymaux par des clous. 1l est évident que cet état favorise les surinfections et des complications trophiques de la cornée.


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CONCLUSION

La fréquence de ces diverses complications et leur distribution ne sont absolument pas homogènes ; le risque de présenter une complication oculaire au décours d’une greffe est corrélé avec les exigences en matière d’histocompatibilité. Plus elles sont élevées et plus le risque est grand. Par ailleurs les thérapeutiques utilisées pour préparer et réussir la greffe apportent leur propre iatrogénicité.

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Hypertension Artérielle Après Transplantation

  • Auteurs:D. FARGE ET J. JULIEN
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

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Complication la plus fréquente après transplantation d’organe, l’HTA (hypertension artérielle) s’observe chez plus de deux tiers des greffés sous ciclosporine. Elle ne menace pas directement le pronostic vital, mais est responsable d’une morbidité non négligeable par son retentissement sur la fonction rénale et cardiaque, a fortiori lorsqu’il s’agit du greffon.

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PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HTA CHEZ LES GREFFES

Si l’HTA dépend en partie de la pathologie et/ou des traitements (corticoïdes, conditionnement) avant greffe et est favorisée par les cortico.ïdes après la greffe, son acteur principal est avant tout la paroi vasculaire, sur laquelle agit la ciclosporine. Le rein est victime de la ciclosporine, car une insuffisance rénale est très fréquemment observée, mais il est aussi coupable de l’HTA dont il facilite l’apparition et l’entretien.

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CORTICOIDES

Les corticoïdes ont un rôle dans l’apparition de l’HTA en favorisant la rétention hydrosodée. Le caractère volodépendant de l’HTA est démontré par l’existence d’un certain degré d’expansion volémique chez les greffés rénaux et cardiaques, associé à un trouble rénal de l’excrétion sodée, éventuellement majoré par la ciclosporine.

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CICLOSPORINE

L’HTA est directement liée à l’augmentation des résistances vasculaires systémiques sous l’effet vasoconstricteur rénal et périphérique de la ciclosporine. Il existe un parallélisme entre les doses de ciclosporine utilisées, la gravité de l’insuffisance rénale et la fréquence de l’HTA. La néphrotoxicité directe de la ciclosporine, dose-dépendante, est aggravée par les facteurs ischémiques et les produits néphrotoxiques. Malgré l’utilisation actuelle de doses de ciclosporine de 4-6 mg/kg/j, cette insuffisance rénale progresse au cours des premiers mois de traitement, puis se stabilise vers le sixième mois. L’action vasoconstrictrice intrarénale de la ciclosporine, facteur initial de la néphrotoxicité, entraîne une ischémie locale avec vasoconstriction prédominante de l’artériole afférente du glomérule et en conséquence une augmentation des résistances vasculaires intrarénales, une baisse du débit de filtration glomérulaire, une augmentation de la réabsorption tubulaire proximale de sodium, une diminution de l’excrétion de sodium et du potassium et donc une augmentation des volumes extracellulaires. Les lésions intrarénales d’artériolopathie oblitérante et la sclérose glomérulaire globale ou segmentaire témoignent de l’action ischémique de la ciclosporine. Les mécanismes locaux de la vasoconstriction rénale sous ciclosporine sont encore méconnus, mais plusieurs systèmes hormonaux sont impliqués : avant tout le système rénine-angiotensine, mais aussi la voie des prostaglandines avec suppression d’un facteur stimulant de la prostacycline et, plus récemment démontré, un système locale dépendant du NO (monoxyde d’azote).

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SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE

Expérimentalement, la ciclosporine stimule le système rénine-angiotensine, avec augmentation de la sécrétion de rénine sans augmentation parallèle de l’aldostérone, couplée à une hyperréactivité vasculaire dépendante de l’angiotensine II. L’augmentation du tonus vasculaire intrarénal entretient la libération de rénine, avec inhibition de la synthèse intrarénale des prostaglandines vasodilatatrices. L’administration d’énalapril chez le rat prévient la néphrotoxicité de la ciclosporine, et les animaux prétraités ne développent pas d’HTA sous ciclosporine. Les premières études, dans les conditions de surveillance chronique des transplantés hypertendus sous ciclosporine, ont montré une stimulation modérée de l’axe rénine-aldostérone, attribuée aux diurétiques. L’implication du système rénine-angiotensine a été récemment mise en évidence chez l’homme. Une forte élévation de l’ ARP (activité rénine plasmatique) et une rétention hydrosodée s’observent dès l’introduction de la ciclosporine, même si l’ARP et l’angiotensine Il ne sont pas stimulées lors de l’administration chronique. Ces modifications témoignent de l’ischémie rénale induite par la ciclosporine. Le modèle d’HTA sous ciclosporine serait donc proche d’une HTA réninedépendante, avec réponse rénale inadaptée à cause de l’insuffisance rénale. Pour certains auteurs, l’ARP est basse et l’HTA serait surtout liée aux modifications ischémiques directement induites par la ciclosporine sur les vaisseaux périphériques et intrarénaux. 1l en résulterait une dysfonction endothéliale avec trouble de production de prostacycline, libération d’endothéline et diminution de la libération de NO vasodilatateur.

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CONDUITE A TENIR DEVANT UNE HTA APRES GREFFE

La conduite à tenir chez un greffé hypertendu dépend du niveau de PAD (pression artérielle diastolique) lors de la découverte. Une HTA modérée ou sévère, respectivement définies par une PAD supérieure à l05 ou l l0 mmHg, impose des explorations sans retarder la mise en route rapide du traitement antihypertenseur. En cas d’HTA légère (PAD entre 90 et l04mmHg), une surveillance régulière des chiffres tensionnels permet de confirmer la réalité de l’HTA avant de mettre en route les antihypertenseurs. En cas de doute, une mesure ambulatoire de la pression artérielle précise le diagnostic. Si l’HTA existait avant la greffe, l’enquête étiologique recherche un terrain familial d’hypertension ou des arguments en faveur d’une maladie réno-vasculaire, surtout chez les sujets âgés athéromateux et coronariens. Dans ce contexte, ou si l’HTA est sévère, une angiographie des artères rénales est indiquée, à la recherche d’une sténose significative accessible à une angioplastie. En l’absence d’HTA prégreffe, il existe de fortes présomptions pour attribuer la responsabilité de l’hypertension de novo à la ciclosporine. Mais cette étiologie ne sera retenue qu’après avoir éliminé une autre cause, notamment une affection rénale sousjacente.

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HTA CHEZ LES GREFFES DE MOELLE OSSEUSE

Particularités

Bien que souvent transitoire, l’HTA est fréquente et parfois grave, survenant chez 30 à 50 p. l00 des greffés de moelle osseuse, dont la plupart sont jeunes, sans passé vasculaire. Sa prévalence varie dans le temps selon une physiopathologie dépendante d’un schéma particulier d’immunosuppression séquentielle et transitoire : après conditionnement par chimiothérapie et le plus souvent irradiation, introduction initiale de la ciclosporine seule immédiatement avant greffe, puis des corticoïdes entre le 8e et le l5ejour postgreffe. En l’absence de GVH chronique, les corticoïdes à fortes doses sont maintenusjusqu’au 3e mois et si possible interrompus, la ciclosporine étant poursuivie en moyenne I à 2 ans à plus faible dose qu’en transplantation d’organe.

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Mécanismes

L’HTA précoce est liée à l’expansion volémique et à la rétention hydro-sodée après conditionnement, auxquelles vont se surajouter les actions vasculaires rénale et périphérique de la ciclosporine. Le cyclophosphamide peut induire un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH, parfois aggravé par une insuffisance rénale secondaire aux médicaments et autres chimiothérapies néphrotoxiques prégreffe. Le rein postradique est plus à même de développer à la moindre poussée tensionnelle, infection et/ou surdosage en ciclosporine, un syndrome hémolytique et urémique avec microangiopathie thrombotique. L’HTA secondaire à distance de la greffe est liée à la néphrotoxicité de la ciclosporine sur des reins fragilisés par le conditionnement prégreffe et à la corticothérapie à fortes doses prolongées en cas de GVH chronique.

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Traitement

L’HTA précoce est traitée avant tout par diurétiques et anticalciques intraveineux; l’HTA à distance de la greffe par anticalciques et inhibiteurs de l’enzyme de conversion en première intention, avec adjonction secondaire de bêtabloquant et/ou d’inhibiteurs centraux, car les diurétiques sont toujours d’un maniement délicat chez des patients sous ciclosporine.

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HTA APRES TRANSPLANTATION RENALE

Particularités

La fréquence de l’HTA chez les greffés rénaux variait de 20 à 50p.l00 sous traitement conventionnel, mais atteint 60 à 80p.l00 sous ciclosporine. Avant de rapporter l’HTA à la ciclosporine, il importe d’éliminer toute cause curable ou surajoutée. Sous traitement conventionnel, les facteurs de risque associés à la survenue d’une HTA sont l’existence d’une insuffisance rénale, d’une sténose de l’artère du transplant, la présence des reins natifs. L’âge et le sexe du receveur, la néphropathie initiale et la dose d’entretien de corticoïdes peuvent favoriser l’HTA, mais sont de moindre importance. L’HTA influence le pronostic par son retentissement fonctionnel car elle altère la survie du greffon et vital, car elle augmente la mortalité cardio-vasculaire déjà cause de l5 p.l00 des décès observés à 10 ans.

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Mécanismes

Le rôle de la ciclosporine, des corticoïdes et du système rénine-angiotensine a déjà été évoqué. Mais avant de conclure à une HTA iatrogène, une cause spécifique doit être recherchée.

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STENOSE DE L’ARTERE RENALE

De 5 à l0 p. l00 selon les séries, elle est sousestimée en l’absence d’angiographie systématique. Sa recherche est fondamentale, car c’est une cause curable d’HTA accessible à un geste d’angioplastie. Elle siège soit sur l’anastomose, soit en amont (plicature) et son mécanisme, non univoque, peut être secondaire au geste chirurgical ou être d’origine immunologique, liée au rejet chronique. Le diagnostic est évoqué devant l’apparition ou l’aggravation d’une HTA, un souffle sur l’artère ou une élévation incomprise de la créatininémie, en particulier sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion. Doppler de l’artère rénale, scintigraphie au DTPA, test aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion orientent le diagnostic, mais la présence de la sténose doit être confirmée par l’angiographie de l’artère rénale qui, en cas de forte suspicion diagnostique, est pratiquée d’emblée par voie artérielle et peut alors être accompagnée d’angioplastie dans le même temps. La resténose après dilatation survient dans environ 30p.l00 des cas, nécessitant une surveillance biannuelle par doppler. Une fois la sténose de l’artère du greffon éliminée, les autres étiologies seront envisagées.

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REJET AIGU

C’est la deuxième cause d’HTA susceptible de régresser après efficacité du traitement antirejet. L’HTA est habituellement associée à une stimulation du système rénine-angiotensine, par aggravation de l’ischémie rénale.

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REJET CHRONIQUE

C’est aussi une cause fréquente d’HTA. Son diagnostic repose sur les données de la ponction-biopsie rénale, après avoir éliminé les autres causes de dégradation de la fonction rénale. Les lésions de rejet chronique sont souvent intriquées à celles de la néphrotoxicité de la ciclosporine et il peut être difficile de préciser leur part respective dans la genèse de l’HTA.

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REINS NATIFS

Ils conservent leur fonction endocrine, avec hypersécrétion de rénine démontrée dans certains cas par dosage de rénine dans les veines rénales. Cette hypersécrétion de rénine et le maintien de l’innervation des reins natifs expliquent l’amélioration de certaines HTA après néphrectomie des reins natifs.

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Traitement

Toutes les classes d’antihypertenseurs peuvent être utilisées certaines avec précaution. L’HTA du greffé rénal est sensible aux diurétiques, mais une insuffisance rénale organique sousjacente peut être aggravée par une part fonctionnelle en cas de déplétion sodée trop importante ou brutale, précipitée par un épisode de déshydratation. Aussi, le clinicien essaie d’éviter leur emploi. Les bêtabloquants peuvent être prescrits malgré l’HVG (hypertrophie ventriculaire gauche) fréquente, si la fonction contractile du ventricule gauche n’est pas trop altérée. Les molécules à métabolisme et élimination hépatiques prédominants (métoprolol, acébutolol) seront préférées. Les IEC sont utiles pour lutter contre l’hyperfiltration glomérulaire compensatrice, sous surveillance rigoureuse de la fonction rénale. Une élévation de la créatininémie sous inhibiteurs de l’enzyme de conversion doit faire redouler une sténose sur l’artère rénale du greffon, une déplétion sodée trop importante ou un surdosage en ciclosporine. Les inhibiteurs calciques s’opposent à la vasoconstriction induite par la ciclosporine et sont largement utilisés, en respectant les risques de trouble conductif avec le vérapamil et le diltiazem, de majoration d’une insuffisance cardiaque avec le vérapamil ou d’augmentation des taux sériques de ciclosporine. Les antihypertenseurs centraux sont très utiles, avec une efficacité constante malgré leur effet sédatif; ils ont peu d’interaction sur le métabolisme hydro-sodé et la fonction rénale. Les vasodilatateurs artériolaires directs (dihydralazine) aggravent la rétention hydro-sodée et nécessitent trop souvent l’association à un diurétique et à un bêtabloquant.

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HTA APRES TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Particularités

L’HTA, avec une fréquence de l’ordre de 70 p. l 00 chez les greffés cardiaques (50 à l00p.l00 selon les séries), survient chez des patients antérieurement hypertendus, mais le plus souvent de novo. L’HTA risque de grever le pronostic vital chez ces greffés déjà à haut risque cardiovasculaire du fait de l’athérome précoce du greffon. Cette HTA, à prédominance diastolique, apparaît le plus souvent dès les premières semaines postgreffe, avec perte du cycle nycthéméral de la pression artérielle. L’élévation de la pression artérielle systolique n’est pas en rapport avec celle de la pression diastolique. L’âge, la nature de la cardiopathie initiale, le sexe ou les facteurs de risque classiques ne sont pas prédictifs de son apparition après greffe.
Le retentissement de l’HTA est avant tout cardiaque et rénal. La présence d’une HVG peut être liée au rejet, dont elle doit être différenciée. Aussi, les examens échocardiographiques de surveillance doivent être pratiqués en dehors d’un rejet éliminé par la biopsie endomyocardique simultanée. L’ HVG peut régresser sous traitement antihypertenseur. L’ athérome coronaire est fréquent chez le transplanté cardiaque, parfois intriqué avec les lésions de rejet chronique et l’HTA; souvent associé à une dyslipidémie, il contribue aussi au développement de la coronaropathie. L’HTA retentit sur la fonction rénale, et une HTA sévère ne peut qu’aggraver l’insuffisance rénale qui, à son tour, entretient l’HTA, soulignant l’importance d’un contrôle tensionnel parfait, qui impose souvent de multiples médicaments.

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Mécanismes

La ciclosporine joue un rôle prédomiuant, mais d’autres mécanismes ont été mis en cause.
ALTERATION DU CONTROLE NEUROLOGIQUE DE LA PRESSION ARTERIELLE Plusieurs arguments plaident pour une relation entre l’HTA et une impossibilité de l’organisme receveur à réguler le cOEur dénervé. La disparition du cycle nycthéméral de la pression artérielle, l’absence d’accélération de la fréquence cardiaque à l’orthostatisme et de son ralentissement au décubitus proIongé sont associées à l’HTA. Mais le défaut du baroréflexe n’est pas complet, car l’HTA n’est pas associée à une hypotension orthostatique ni à une variabilité tensionnelle importante. Le déséquilibre ainsi créé dans l’activité des systèmes sympathique et parasympathique peut aussi retentir sur le tonus vasculaire intrarénal et entretenir les modifications induites par la ciclosporine.

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HYPOTHESE HEMODYNAMIQUE

Immédiatement après la greffe, l’organisme receveur, accoutumé à I’insuffisance cardiaque antérieure, est dominé par une intense vasoconstriction, et ne peut s’adapter à des conditions hémodynarniques plus favorables. Les anomalies hémodynamiques observées précocement peuvent aussi être rapportées à l’ischémie cardiaque et aux substances utilisées. Secondairement, I’expansion volémique et le rejet peuvent intervenir. Cependant, les études hémodynamiques ne montrent pas d’anomalie importante à distance de la greffe : le débit cardiaque est le plus souvent normal ; tout au plus, les résistances vasculaires systémiques sont élevées. Ainsi, le coeur greffé dénervé se comporte comme un organe insensible aux variations de la circulation périphérique, fonctionnant indépendamment de l’état des résistances vasculaires.

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MALADIE RENO-VASCULAIRE

Elle est plus souvent recherchée chez un sujet âgé athéromateux transplanté pour une coronaropathie évoluée que chez un jeune transplanté pour une cardiomyopathie idiopathique. Si l’HTA n’était pas présente avant greffe, il existe de fortes présomptions pour en attribuer la responsabilité à la ciclosporine, après avoir effectué le bilan décrit plus haut.

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Traitement

Parmi les différentes familles d’antihypertenseurs, les bêtabloquants semblent peu actifs et risquent d’induire des troubles conductifs ou d’avoir un effet inotrope négatif pour la fonction du greffon. L’HTA est sensible aux diurétiques, mais leur maniement nécessite une surveillance stricte pour ne pas majorer une insuffisance rénale préexistante. Les inhibiteurs calciques, très actifs, sont largement utilisés, mais parfois mal tolérés car ils majorent la tachycardie déjà présente au repos. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont actifs et bien tolérés cliniquement. En cas d’insuffisance rénale sousjacente et/ou de lésions vasculaires diffuses, une surveillance biologique étroite s’impose. Les antihypertenseurs centraux sont employés dans le cadre des bi- ou trithérapies et les vasodilatateurs artériolaires directs sont peu utilisés.

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HTA APRES TRANSPLANTATION HEPATIQUE

Particularités

L’HTA, avec une fréquence de 50 à 60 p. l00, est directement liée à l’utilisation de la ciclosporine et des corticoïdes chez des patients aux coeur et reins le plus souvent sains avant la greffe.

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Mécanismes

Un tableau d’HTA très précoce et aiguë peut apparaître dans les heures suivant l’intervention. Cette HTA volume-dépendante, liée aux modifications hémodynamiques et hormonales doit être différenciée de l’HTA secondaire à la néphrotoxicité de la ciclosporine, d’apparition plus tardive (plusieurs semaines ou mois après greffe) et souvent associée à une insuffisance rénale modérée.

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Traitement

Le traitement de l’HTA aiguë repose en première intention sur les diurétiques, avec adjonction successive si besoin d’un inhibiteur calcique, puis d’un IEC et/ou d’un inhibiteur central. L’HTA secondaire tardive est sensible à la majorité des antihypertenseurs, avec de préférence, initialement, des bêtabloquants à élimination rénale, puis, en deuxième intention, un inhibiteur calcique ou un IEC; à cette trithérapie peut encore être adjoint un diurétique plutôt qu’un inhibiteur central, souvent mal supporté. Les inhibiteurs calciques, très efficaces, ont un bénéfice souvent limité par la tachycardie réflexe et/ou des oedèmes des membres inférieurs mal tolérés. Leur métabolisme hépatique interfère avec les taux sériques de ciclosporine à surveiller. Les règles de prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion sont habituelles, dominées par la surveillance de la fonction rénale.

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CONCLUSION

La ciclosporine a transformé le pronostic évolutif des greffes en augmentant leur survie globale, mais ce traitement s’accompagne d’une fréquence élevée d’hypertension artérielle systémique nécessitant une prise en charge spécifique adaptée à la physiopathologie dépendante du type de greffe.

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Complications Ostéo-Articulaires Après Transplantation

-* Auteurs:F. LIOTE et D. FARGE

  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site


Les complications ostéo-articulaires après greffe sont avant tout iatrogènes, secondaires aux traitements immunosuppresseurs. Elles sont aussi liées à la survenue de lésions dégénératives classiques qui s’observent à la faveur de la durée de vie obtenue après greffe. Nombreuses et fréquentes, ces complications, dont le traitement est parfois difficile en raison des interactions médicamenteuses, altèrent la qualité de vie des malades.

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PERTE OSSEUSE ET OSTEOPATHIE FRACTURAIRE

Les manifestations osseuses observées chez les greffés relèvent de la maladie initiale et de l’état osseux avant greffe, et aussi de la thérapeutique instaurée. L’ostéoporose cortisonique est la principale composante de cette atteinte osseuse.

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Mécanismes et causes de la perte osseuse

Etat osseux avant greffe

Avant greffe, de nombreux malades ont déjà une perte osseuse qui dépend de l’âge du patient, de l’organe défaillant, de la durée d’insuffisance viscérale (notamment insuffisance rénale chronique et hépatocellulaire) et d’immobilisation prolongée, de la maladie causale (différence de perte osseuse selon les hépatopathies) et des traitements administrés (glucocorticoïdes et diurétiques). Des états carentiels peuvent s’installer chez certains malades, en particulier en vitamine D, du fait de l’alitement et du mauvais état fonctionnel ou de malabsorption secondaire aux cirrhoses (ostéodystrophie hépatique).

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Ostéoporose cortisonique

La sévérité des lésions n’est pas liée au choix du dérivé cortisonique, mais est proportionnelle à son pouvoir antiinflammatoire et à la dose utilisée. Une dose supérieure à 7,5 ou l0 mg/j de prednisone entrame une perte osseuse trabéculaire chez la plupart des malades. Cet effet est reconnu chez la femme après la ménopause et chez l’homme à tout âge. Sa pathogénie apparaît multifactorielle. Les glucocorticoïdes ont une action osseuse directe, qui associe une inhibition de la fonction ostéoblastique dont témoigne la diminution précoce de l’ostéocalcine circulante, une augmentation de la sensibilité de l’os à la PTH et au l-25 (OH)2 vitamine D3, et une stimulation de l’activité ostéoclastique par l’intermédiaire de l’hyperparathyroïdie secondaire. Ils agissent aussi indirectement sur l’os par leurs effets systémiques et entrament une diminution de la fonction gonadique, une diminution de l’absorption intestinale et une augmentation de l’excrétion rénale du calcium avec hyperparathyroidie secondaire. À cela s’ajoute une réduction de la masse musculaire qui diminue la trophicité osseuse.

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Déminéralisation osseuse

L’absorptiométrie biphotonique aux rayons X permet au mieux la mesure de la densité minérale osseuse en divers sites : rachis lombaire de face (vertèbres L2 à L4), col fémoral et triangle de Ward. La perte osseuse trabéculaire est le plus souvent rapide et précoce durant les 6 premiers mois. Son intensité et sa fréquence dépendent des facteurs classiques de la perte osseuse (ménopause, doses initiales de cortisoniques) et aussi de l’organe transplanté. Secondairement, la perte osseuse trabéculaire est inconstante, voire remplacée par un gain de masse osseuse. Ainsi, après transplantation rénale ou cardiaque, la perte osseuse spontanée se poursuit selon un rythme plus lent. À l’inverse après transplantation hépatique, cette seconde phase dépend de la pathologie initiale : les cirrhoses biliaires et les cholangites sclérosantes primitives s’accompagnent souvent d’un retour à la masse osseuse initiale, voire d’un gain supérieur aux valeurs initiales, alors que les hépatites chroniques continuent à perdre de l’os, en particulier si les malades ont reçu une corticothérapie générale avant la greffe. La perte osseuse corticale régresse souvent en particulier après guérison de l’hyperparathyroidie par la greffe rénale.

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Fractures chez le transplanté

Les fractures diversement estimées selon les séries, peuvent toucher 25 p. l00 des patients. 1l s’agit, par fréquence décroissante, de tassements vertébraux, de fractures du cadre obturateur, des côtes ou du col fémoral. L’aspect radiologique est celui d’une hypertransparence globale des corps vertébraux, associée à des tassements vertébraux. Les plateaux vertébraux ont parfois un aspect condensé et hypertrophique, rappelant celui de cals fracturaires qui serait, selon certains auteurs, particulier à l’ostéoporose cortisonique. Ces tassements peuvent faire discuter une localisation osseuse secondaire d’une néoplasie due aux immunosuppresseurs.

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Traitement

Les traitements préventif et curatif luttent contre la résorption osseuse et stimulent l’ostéoformation selon 3 modalités.

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Mesures générales

Kinésithérapie et gymnastique actives sont indispensables à la trophicité musculaire et osseuse. L’immobilisation majore la résorption osseuse et doit être évitée. En cas d’immobilisation complète, un traitement antiostéoclastique par calcitonine injectable à la posologie de 50 à l0O Ul/j est indiqué pendant cette période. Le maintien d’un état nutritionnel satisfaisant avant et après greffe, la réduction des apports salés et des diurétiques qui ont un effet hypercalciuriant et des chélateurs du phosphore (gels d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) qui favorisent l’hyperparathyroidie complètent ces mesures générales.

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Modalités de la corticothérapie

Il est recommandé de réduire la corticothérapie jusqu’à la dose minimale efficace, si possible en dessous de l0 mg/j, et d’utiliser de préférence des glucocorticoïdes à demi-vie courte comme la prednisone. Le déflazacort, avec ses effets secondaires, en particulier osseux moindres, après transplantation cardiaque et rénale, a pu être utilisé sans risque de rejet en remplacement ou en relais de la prednisone; l’équivalence de dose est de l,5 mg de déflazacort pour l mg de prednisone. Les risques osseux des bolus de méthylprednisolone selon les doses cumulées restent à évaluer.

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Traitement à visée osseuse

Préventivement, chez la femme ménopausée depuis moins de 5 ans, il est logique en l’absence de contre- indication, de prescrire une oestrogénothérapie substitutive par des molécules naturelles en association éventuelle à un progestatif sous surveillance gynécologique. L’apport de l à l,5 g de calcium-élément par jour, sous la forme d’un composé pauvre en sodium et en glucose, assure la supplémentation calcique : il a été montré que l g de calcium-élément par jour réduit l’excrétion urinaire d’hydroxyproline, témoin de la résorption osseuse. L’adjonction systématique d’une supplémentation vitaminique D est souhaitable selon les besoins physiologiques de 400 Ul/j, avec une surveillance indispensable de la calcémie pour ne pas méconnaître un surdosage. L’administration de fluor comme stimulant de l’ostéoformation ou d’un bisphosphonate à visée antiostéoclastique peut être envisagée selon la fonction rénale et leur tolérance. Grâce à la densitométrie osseuse, les sujets à risque fracturaire dont le contenu minéral osseux vertébral est proche du seuil de fracture pourraient particulièrement bénéficier de ces traitements.

En cas de tassement vertébral, il est indiqué d’utiliser comme traitement curatif les traitements de l’ostéoporose : le fluor, disponible sous 2 formes galéniques : le fluorure de sodium (25 à 50 mg/j) et le monofluorophosphate disodique associé au carbonate de calcium (l00 à 200 mg/j), ou un bisphosphonate comme l’ étidronate (400 mg) administré de fa ,con séquentielle l4jours tous les 3 mois. La supplémentation calcique est indispensable au cours de ces traitements dontla durée pourrait être de 2 à 3 ans comme pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique. Les posologies de fluor sont adaptées à la fonction rénale et à la fluorémie. Le choix peut être guidé par le degré d’insuffisance rénale, les paramètres biochimiques du remodelage osseux si le facteur de résorption osseuse paraît prédominant ou si la stimulation ostéoblastique est déjà présente (taux élevé d’ostéocalcine). Toutefois, les conditions d’emploi du fluor ou des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose cortisonique du greffé sont à préciser.

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OSTEONECROSES ASEPTIQUES

Les ostéonécroses aseptiques épiphysaires (ONA) sont une complication osseuse moins fréquente depuis l’introduction de la ciclosporine A après greffe, qui a permis de réduire les doses initiales de cortisoniques nécessaires. Elles s’observent en moyenne chez 5 à 20 p. l00 des transplantés rénaux, chez l0 à l8 p. l00 des transplantés cardiaques, chez moins de 5 p. l00 des transplantés pulmonaires, chez 4 à l9 p. l00 des transplantés hépatiques et chez l0 p. l00 de greffés de moelle. Chez les transplantés rénaux et hépatiques, plus de la moitié d’entre elles surviennent au cours de la première année. Leur fréquence n’apparaît influencée ni par l’origine du greffon, ni par le type de néphropathie initiale, le temps passé en hémodialyse ou l’existence d’une hyperparathyroïdie. Ces ostéonécroses sont favorisées avant tout par la corticothérapie générale, par certaines hépatites chroniques actives; la sévérité de la GVH est le facteur de risque des greffés de moelle. Quelle que soit la greffe, la dose cumulative de glucocorticoïdes apparaît un facteur de risque moins important que leur mode d’administration : la répétition des bolus et/ou la corticothérapie prolongée per os supérieure à 40 mg/j favoriseraient la constitution des ONA.

Souvent révélées par des douleurs articulaires de rythme mécanique ou spontanées, elles peuvent être symptomatiques, de découverte radiologique sur les clichés systématiques du bassin ou du thorax. Les nécroses épiphysaires du greffé sont multifocales et bilatérales, prédominant aux zones portantes, notamment par ordre de fréquence décroissante : les têtes fémorales, les condyles fémoraux (enfant), les astragales. Ces ostéonécroses peuvent se compliquer d’arthrose secondaire, essentiellement lorsqu’elles siègent aux têtes fémorales.

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Radiographies articulaires

Sans préparation et comparatives, elles sont normales au début. Elles sont effectuées à la recherche d’une perte de la sphéricité de l’épiphyse ou d’un simple méplat, d’une image de dissection osseuse en coquille d’oeuf, ou d’opacités intracapitales. En l’absence d’anomalie radiologique, la suspicion d’ostéonécrose aseptique doit être étayée rapidement par :
a) la scintigraphie osseuse, qui montre une hyperfixation précoce du traceur sur les zones nécrosées et permet la recherche d’autres localisations;
b)surtout par l’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM) qui permet aussi un diagnostic précoce, en particulier à la tête fémorale devant un liseré d’hyposignal limitant le fragment nécrosé en séquence Tl et qui dépiste souvent une ostéonécrose fémorale asymptomatique controlatérale.

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Traitement

Il dépend du stade évolutif Au stade initial, le traitement médical par antalgiques est adapté à l’intensité de la douleur, avec mise en décharge du membre, port et apprentissage de la canne anglaise. En cas de nécrose de la tête fémorale, un forage peut être discuté précocement en l’absence d’anomalie du contour fémoral. Son efficacité antalgique immédiate est souvent assurée, mais l’effet protecteur plus lointain est inconstant. À un stade évolué, lorsque la gêne fonctionnelle l’impose, l’arthroplastie totale est réalisée pour assurer l’indolence et une reprise de la fonction dans les meilleurs délais. Les prothèses totales de hanche seront souvent préférées chez des sujets encore jeunes qui désirent reprendre une activité professionnelle. Le risque ultérieur est l’infection de la prothèse lors d’un épisode septicémique. Le résultat fonctionnel à 5 ans des arthroplasties paraît excellent, quelle que soit la greffe.

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AUTRES DOULEURS OSSEUSES EPIPHYSAIRES

Douleurs osseuses épiphysaires

Elles ont été décrites chez les transplantés rénaux, pulmonaires ou cardiaques sous ciclosporine. Ces douleurs prédominent aux membres inférieurs, évoluent par poussées et ne s’accompagnent que rarement d’une hypefixation scintigraphique. Elles surviennent souvent au cours d’épisodes de surdosage en ciclosporine et cèdent à l’arrêt du médicament. Les inhibiteurs calciques ont aussi un effet antalgique spectaculaire, dont le mécanisme est inconnu.

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Ostéosclérose épiphysaire condensante douloureuse

C’est une forme particulière d’ostéodystrophie parfois douloureuse qui a été observée chez quelques transplantés rénaux. 1l s’agit d’une ostéosclérose intéressant la plupart des épiphyses, qui se signale radiologiquement par des zones ponctuées denses semblables à celles de l’ostéopélicie. Elle est hyperfixante à la scintigraphie osseuse. Son évolution peut être spontanément favorable.

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ARTHRITES SEPTIQUES ET OSTEITES

Malgré la fréquence des épisodes infectieux à bacilles à Gram négatif ou à germes opportunistes chez les greffés, les arthrites septiques restent exceptionnelles, avec une fréquence de 0,l à 0,8 p. l00. Diabète, infections associées, infiltration cortisonique, ostéonécrose aseptique préexistante sont les facteurs prédisposants. Elles peuvent être la cause de délabrements articulaires, osseux et tendineux en particulier aux mains chez les transplantés diabétiques. Là corticothérapie peut masquer les signes inflammatoires habituels. L’hyperleucocytose peut manquer ou être déjà présente en raison de la corticothérapie. Le liquide articulaire est inflammatoire. Tous les germes doivent être recherchés, en particulier les mycobactéries atypiques ou les champignons. Malgré un traitement médical précoce, nécessitant l’immobilisation de l’articulation par attelle plâtrée postérieure, l’association de 2 antibiotiques adaptés par voie générale et des ponctions articulaires répétées, la guérison sans séquelle est inconstante. Des réinfections ou des récidives, voire une dissémination de l’infection surviennent malgré le traitement si celui-ci est institué tardivement.

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GOUTTE ET HYPERURICEMIE

Hyperuricémie chronique

L’hyperuricémie chronique est fréquente chez 30 à 84 p. l00 des transplantés rénaux et l l à 74 p. l00 des transplantés cardiaques. En revanche, elle est rare chez les greffés de moelle et absente chez les transplantés hépatiques. Due à une réduction de la clairance rénale des urates parallèle à celle de la créatinine, elle est plus fréquente sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Les diurétiques (furosémide, thiazidiques) constituent un facteur d’aggravation important. Chez le greffé rénal, les perturbations fonctionnelles et organiques, notamment tubulaires, du greffon contribuent à dégrader la fonction rénale et à majorer l’hyperuricémie.

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Goutte

Des accès goutteux sont observés quasi exclusivement chez les transplantés rénaux et cardiaques, déjà porteurs d’une hyperuricémie chronique. Ils peuvent émailler l’évolution d’une goutte déjà connue avant la transplantation ou plus souvent inopinément chez des transplantés habituellement jeunes, quel que soit leur sexe. L’inflammation articulaire est souvent diminuée par la corticothérapie générale. Le diagnostic peut n’être fait qu’au stade de goutte tophacée, voire des arthropathies uratiques. Des destructions ostéoarticulaires multiples d’apparition précoce ont été observées chez le transplanté cardiaque, homme ou femme : elles apparaissent en moins de 2 ans et s’accompagnent de tophi. L’hyperuricémie peut atteindre 950 µmol/l avec une majoration de l’insuffisance rénale. La responsabilité de la ciclosporine et surtout des diurétiques explique cette sévérité et cette rapidité d’évolution. Des surinfections des tophi ont même été rapportées. La ponction articulaire assure la diagnostic de goutte par la mise en évidence de microcristaux d’urate de sodium. Elle est surtout indiquée pour exclure une arthrite septique.

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Traitement

Le traitement de la goutte du greffé est difficile, qu’il s’agisse des accès aigus ou du traitement de fond, en raison de la prescription associée d’azathioprine. L’accès goutteux peut être traité par colchicine, dont les posologies usuelles sont réduites en raison du risque de leucopénie, voire d’agranulocytose aiguë, favorisée par l’azathioprine et l’insuffisance rénale. Les anti-inflammatoires non stéro.ïdiens sont proscrits, car l’aggravation constante de l’insuffisance rénale qu’ils entraînent a conduit à des accidents graves, avec insuffisance rénale aiguë. Les antalgiques sont largement employés en première intention, avec les précautions d’usage. Le traitement hypo-uricémiant par l’allopurinol ou les uricosuriques est de maniement difficile. En inhibant la xanthineoxydase, l’allopurinol bloque la dégradation du métabolite actif de l’azathioprine, la 6-mercaptopurine (6MP) avec accumulation de ce métabolite à l’origine d’une toxicité médullaire, de leucopénie, voire d’aplasie. Dans les suites immédiates de la greffe, il faut suspendre la prescription antérieure éventuelle d’allopurinol, le temps d’obtenir une stabilité du greffon sous azathioprine. La reprise ou l’introduction progressive de l’hypo-uricémiant peut s’effectuer si besoin à distance de la transplantation, en arrêtant progressivement l’azathioprine sous une stricte surveillance hématologique. Le recours aux uricosuriques est justifié si l’uricurie est basse, mais l’insuffisance rénale rend difficile leur emploi au long cours. L’administration d’urate-oxydase par voie parentérale permet de normaliser l’uricémie et d’améliorer certains tophi ulcérés, mais son effet limité sur le pool d’urate rend illusoire son emploi à long terme. La prévention de cette complication iatrogène passe par la réduction ou l’arrêt des traitements diurétiques, en particulier dans le traitement de l’hypertension artérielle.

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TENDINITES ET RUPTURES TENDINEUSES

Une fréquence élevée (20 p. l00) de tendinites du sus-épineux et du tendon d’Achille a été rapportée chez les transplantés d’organe. Elles sont favorisées par les fortes doses initiales de glucocorticoïdes et les fluoroquinolones. Des ruptures tendineuses, du tendon d’Achille notamment, ont été décrites, nécessitant rapidement la mise en place d’une botte plâtrée ou une réparation chirurgicale. Les ruptures étendues de coiffe (sus- et sous-épineux, au minimum), douloureuses, évaluées par arthroscanner d’épaule, peuvent bénéficier d’une réparation chirurgicale avant la survenue d’une dégénérescence graisseuse trop évoluée.

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ARTHRALGIES

Des douleurs articulaires de type inflammatoire, voire des arthrites peuvent accompagner diverses situations. Les infections virales, en particulier à CMV, sont la cause la plus fréquente de polyarthralgies ou de polyarthrite fébrile chez les greffés. Elles peuvent évoluer pendant quelques jours dans un contexte fébrile, précédant les autres manifestations de l’infection à CMV (pneumopathie, colite). Les autres virus (virus d’Epstein-Barr, hépatites B et C) peuvent également être responsables de tels tableaux douloureux articulaires. Certaines arthralgies ont une origine médicamenteuse : l’administration de sérum antilymphocytaire poly- et/ou monoclonal peut entraîner des arthralgies, des myalgies et une éruption fébrile résolutive. Ce tableau survenant 7 à l0 jours après la première administration peut être associé à l’apparition d’anticorps anti-protéines animales dans le cadre d’une maladie sérique. La diminution trop rapide de la corticothérapie générale ou, à l’inverse, les bolus de glucocorticoïdes peuvent être suivis de douleurs articulaires, voire d’épanchements articulaires transitoires de formule mécanique.

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COMPLICATIONS PARTICULIERES SELON LA GREFFE

Après greffe de moëlle osseuse

Myosites, monoarthrites et/ou polyarthrites peuvent survenir chez les patients atteints de GVH chronique. Dystrophies cutanées et atrophies musculaires sont la conséquence de la GVH chronique et de la corticothérapie prolongée. La mobilité articulaire est réduite, avec des contractures fréquentes en raison des modifications cutanées d’allure sclérodermique induites par la GVH. Les ONA surviennent essentiellement en cas de GVH chronique nécessitant une corticothérapie prolongée à fortes doses. L’ostéoporose, souvent révélée par des fractures pathologiques après un traumatisme minime, est d’origine multifactorielle : ménopause précoce après greffe, GVH chronique et corticothérapie au long cours.

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Après greffe chez l’enfant

L’ostéoporose s’accompagne d’un retard de maturation du squelette et d’un ralentissement de la croissance en hauteur. Les lignes transversales des os longs qui proviennent d’un arrêt momentané de la croissance sont plus fréquentes.

La croissance est perturbée de façon différente selon que la greffe a lieu avant la puberté ou pendant celle-ci. Après transplantation rénale, la croissance prépubertaire diffère d’un enfant à l’autre : 35 à 40 p. l00 ont une croissance accélérée, dite de rattrapage; l0 p. l00 continuent à grandir sans écart supplémentaire à la moyenne et 50 p.100 aggravent leur écart par rapport à la courbe théorique. La croissance pubertaire sous corticoides n’est pas très différente chez les filles et les garçons, avec néanmoins un pic de croissance plus fréquent chez les filles. Trois facteurs sont responsables de ces modifications : les doses initiales de corticoides, leur mode d’administration quotidien et l’existence d’une insuffisance rénale, même modérée, qui a un effet défavorable sur la croissance (croissance de rattrapage) quelle que soit la nature de la greffe.

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Après transplantation rénale

Les calcifications périarticulaires diminuent et peuvent disparaître. Leur délitement peut être à l’origine de crises aiguës microcristallines. La récupération d’une fonction rénale normale par le greffon permet la guérison de l’ostéopathie aluminique, devenue rare avec les techniques actuelles de dialyse. L’hyperparathyroidie secondaire se corrige de manière retardée, parfois l an seulement après transplantation lorsque l’hyperplasie glandulaire est importante. Sa persistance se traduit le plus souvent par une élévation de la phosphaturie et une hypophosphorémie à corriger par l’administration de phosphore. Un trouble associé de la réabsorption tubulaire du phosphore concourt parfois à l’hypophosphorémie. Des douleurs osseuses périarticulaires dues à des fissures osseuses surviennent parfois dans cette situation, avec hyperfixation du tracteur isotopique aux zones douloureuses. Une hypercalcémie peut exceptionnellement s’installer après la transplantation. Elle expose à une néphrocalcinose qui altère le fonctionnement du greffon, mais disparaît spontanément en quelques semaines à quelques mois ; la parathyro.ïdectomie est rarement nécessaire. Elle nécessite de suspendre tout traitement vitamino-calcique. Un tableau d’algodystrophie du membre inférieur, directement lié au geste chirurgical, a été observé chez 5 p.l00 des greffés rénaux dans les 3 mois après transplantation. Douleurs et gonflement d’allure inflammatoire du pied sont Iocalisés au membre du coté opéré. La scintigraphie osseuse montre une hyperfixation intense et assez diffuse aux pièces osseuses de part et d’autre de l’articulation. L’évolution sous calcitonine injectable est résolutive en moins de 4 semaines ou plus lentement.

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Après transplantation cardiaque et/ou pulmonaire

Des douleurs sternales post-thoracotomie parfois prolongées et sans gravité sont possibles, une fois exclue une infection locale osseuse ou médiastinale par les examens radiologiques et les examens microbiologiques éventuels.

Des douleurs scapulaires dans les premières semaines après la transplantation doivent faire discuter une capsulite rétractile de l’épaule ou un syndrome douloureux postpéricardotomie qui s’accompagne de myalgies, de signes généraux, de douleurs pleurales et d’une éIévation de la vitesse de sédimentation globulaire et de la protéine C réactive. Une hypercalcémie parfois sévère est possible dans le cadre d’un syndrome du lait et des alcalins favorisé par de trop fortes posologies de carbonate de calcium.

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Après transplantation hépatique

L’atteinte osseuse des hépatopathies chroniques comporte une ostéoporose et aussi une ostéomalacie (carence vitaminique D par défaut d’absorption intestinale et de synthèse hépatique) qui ont pu être dénommées ostéodystrophie hépatique. Il faut aussi tenir compte de l’hypogonadisme associé, de l’élévation de la sidérémie et d’autres malabsorptions associées. Une ostéo-arthropathie hypertrophique peut survenir en quelques mois en cas de rejet chronique. Elle disparaît après retransplantation réussie. Seules peuvent persister une discrète hyperfixation scintigraphique et les appositions périostées qui se stabilisent.

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Après transplantation pancréatique

En cas d’impotence fonctionnelle avec amyotrophie sévère chez des diabétiques souffrant de neuropathie évoluée, I’ostéoporose d’immobilisation et d’éventuelles rétractions tendineuses ont pu s’installer avant greffe. Après greffe réussie, la régression de la polyneuropathie diabétique est partielle, avec une lente amélioration; néanmoins, les éventuelles rétractions tendineuses deviennent alors accessibles au traitement médical (mobilisation, attelles), voire chirurgical.

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Livres

“Le fruit du hasard”, par le Dr Pierre Tillement

 Références

 Présentation de l’auteur: Pierre Tillement est docteur en chiropractie et écrivain. Début 2003, on lui diagnostique un lymphome T lymphoblastique Stade 4. S’en suivront neuf mois de traitement et, pour finir, une allogreffe dont son frère fut le donneur. Après un an de convalescence, il a repris ses activités médicales ainsi que son travail d’écriture. Il publie en mai, aux éditions Ellébore, un ouvrage intitulé “Le fruit du hasard” qui raconte à la manière d’un journal de bord son parcours du début de la maladie jusqu’à maintenant ou presque. Cet ouvrage, porteur d’espoir, pourra aider ceux qui traversent cette terrible épreuve.

“Né en 1965, j’ai passé mon enfance à voyager : Afrique, Canada, E.U, Amérique centrale, Asie, etc. J’ai grandi au contact de la Nature, d’où ma passion pour la montagne et la vie “sauvage”. J’ai obtenu mon diplôme de chiropraticien à Toronto en 1988, et je suis devenu acupuncteur certifié (Sri Lanka) en 1994 . J’ai exercé en clinique à Milan, puis en cabinet privé. Je parle 3 langues couramment (anglais, français, italien) et une 4è assez bien (espagnol). J’ai publié 2 ouvrages de santé grand public (“La chiropractie, connaissances et applications thérapeutiques“, puis “Mal de dos, causes et thérapies“, aux éditions Ellébore, qui me suivent depuis mes débuts) ainsi que 3 romans (“Les limites du sens”, puis “A corps perdu”, chez Atlantica, et enfin, dans une quinzaine de jours, “Les forces vives”, chez Séguier). Et puis bien sûr, la confrontation avec le cancer, début 2003, qui a mis un coup d’arrêt provisoire à tous mes projets. Depuis, je vis normalement, hormis une légère baisse de régime à laquelle je me suis habitué.”

Pierre Tillement

“Survivre à la leucémie”, par le Dr Robert Patenaude

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 Références

  • Auteur: Dr Robert Patenaude
  • Date: 1994
  • ISBN: 2-89037-900-0
  • 272 pages

 Résumé: Dans Survivre à la leucémie, le Dr Robert Patenaude, lui-même atteint de leucémie en 1982, raconte son expérience avec émotion. Du choc de la nouvelle jusqu’à la guérison, il livre ici, en toute franchise, les différentes étapes qu’il a traversées: le diagnostic, l’angoisse, l’hospitalisation, la chimiothérapie, la greffe de la moelle osseuse et finalement, le formidable instinct de survie qui lui a permis de lutter contre la maladie. Puis, en tant que médecin, il fait le point sur l’ensemble des questions touchant les maladies malignes du sang: symptômes, phases de la maladie, traitements, effets secondaires, état actuel de la recherche, possibilités de guérison et, bien sûr, conseils à l’intention des malades. En plus d’être un très beau message d’espoir, Survivre à la leucémie est un ouvrage de vulgarisation exceptionnel conçu spécialement à l’intention des malades et de leur entourage. Parue en 1994, la première version de cet ouvrage Les maladies malignes du sang a été chaudement accueillie tant par la critique que par les patients et leur famille.

 Lire un extrait

 Présentation de l’auteur: le Dr Robert Patenaude est un urgentiste québécois. Depuis de nombreuses années il travaille au soutien des malades et de leur famille. Il a participé activement au développement de la recherche sur la greffe de la moelle osseuse et il croit que l’information juste et complète au patient constitue une étape cruciale dans toute forme de traitement. Il réside présentement sur la rive sud du Saint-Laurent.patenaude.jpg

 Pour commander le livre “Survivre à la leucémie”: il est normalement en vente dans toute les bonnes librairies. La référence de ce livre (le numéro ISBN) est ISBN 2-89037-900-0. Si vous ne pouvez vous le procurer de manière conventionnelle, vous pouvez commander le livre sur Internet:

  • Sur le site de la FNAC
  • Au Québec sur le site www.quebec-amerique.com. Vous y trouverez des liens vers des librairies pouvant vous expédier le livre. Son prix indicatif est de l’ordre de 25 $ canadiens.

Extrait du livre “Survivre à la leucémie”

“Je dédie ce second livre à la mémoire de ma soeur Diane.
L’espoir est le lien magique qui nous prend par la main et nous mène à la guérison.”

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Chapitre 1 – «Docteur, vous avez la leucémie»

Ayant vécu une greffe de moelle osseuse en 1982, alors que j’étais étudiant en deuxième année de médecine, je vais vous raconter mon histoire, mais en l’enrichissant des expériences d’autres gens qui ont été greffés et que je côtoie du fait de ma profession et de mon engagement dans la lutte contre le cancer. J’ai émaillé mon texte de citations et de poèmes dans le but de faciliter votre compréhension des états d’âme que le malade traverse, ainsi que sa famille, tout au long de la maladie et de son traitement.

 Le coup de massue

Octobre 1981

Dans un laboratoire de l’université, des étudiants de deuxième année de médecine préparent leurs microscopes. Pendant ce temps, un professeur aux cheveux blancs explique l’expérience qui va suivre:

«Vous devrez d’abord prélever une goutte de sang en vous piquant le bout du doigt. Puis vous diluerez cette goutte dans une solution d’eau et de sels et vous la déposerez délicatement sur la lame de votre microscope. Vous devrez faire vite, car les globules blancs ne survivent que quelques minutes hors de l’organisme.»

«Vous ajouterez des bactéries et, après avoir réglé votre microscope de façon qu’il grossisse quatre cents fois, vous promènerez la lame sous l’objectif et vous essaierez de trouver des globules blancs. Vous pourrez alors observer la phagocytose, qui, comme vous le savez, est la propriété qu’ont les globules blancs de reconnaître les bactéries et de les manger.»

«Pour réaliser cette expérience, vous travaillerez en groupes de trois étudiants.»

Comme d’habitude, je travaille avec deux amis, Serge et Stephan. Nous tirons au sort pour savoir qui sera le cobaye et je suis l’heureux élu. Nous suivons la méthode décrite par notre professeur, puis je regarde mon prélèvement.

«Eh bien! je suis chanceux, je vois six globules blancs du premier coup.»

Stephan observe à son tour et ajoute : «Tes globules blancs sont paresseux, mon vieux, ils ne bouffent aucune bactérie.»

Après un commentaire moqueur, Serge se penche aussi sur le microscope.

«Ouais, mon Bob, c’est vrai que tes globules blancs ont l’air paresseux; et quand je déplace la lame, j’en trouve facilement d’autres. C’est étrange.»

Comme je souffre d’une grippe, nous en concluons que le nombre de globules blancs est augmenté à cause de cette infection. Serge se pique alors le doigt, et nous recommençons l’expérience pour observer la phagocytose. Nous remarquons que les globules de Serge sont moins nombreux et dévorent les bactéries.

Novembre 1981

Il commence à faire froid, les feuilles sont tombées depuis longtemps déjà. Je suis assis avec deux cent neuf autres étudiants dans un local mal aéré et surchauffé. Nous attendons avec impatience la fin du cours de onze heures trente: tous les jours, nous nous rassemblons à l’heure du dîner pour pratiquer un sport. Aujourd’hui, la saison du hockey débute et nous jouons notre premier match contre l’équipe de troisième année. J’aime tous les sports, mais c’est le hockey que je préfère. Lorsque le cours se termine enfin et que je sors de la classe, une secrétaire m’interpelle :

«Robert Patenaude, c’est bien vous ?

  • Oui.
  • Le médecin de la clinique universitaire essaie de vous joindre depuis deux semaines, vous n’êtes pas souvent à la maison! Il veut vous revoir le plus tôt possible.
  • Pourquoi ?
  • Je ne sais pas, mais cela a l’air important.
  • D’accord, j’irai la semaine prochaine.
  • Non, il veut vous voir cet après-midi.
  • Ah! bon, j’irai après le hockey alors.»

Un mois plus tôt, tous les étudiants ont passé un examen physique complet incluant des prises de sang et une radiographie des poumons. Nous devons tous subir ces examens avant d’aller faire des stages dans les hôpitaux.

Le match terminé, je me présente à la clinique en me disant qu’il doit s’agir d’une MTS; pourtant, je n’ai pas de symptômes. Le médecin m’interroge :

«Avez-vous des douleurs aux os ?

  • Non.
  • Avez-vous souvent des saignements ou des bleus ?
  • Non.
  • Avez-vous perdu du poids ?
  • Non.
  • Est-ce que vous transpirez la nuit ?»

En blaguant, je lui réponds : «Ça dépend si je dors seul ou pas.»

Puis il m’examine et ajoute :

«L’examen est normal sauf en ce qui concerne votre rate, qui a augmenté de volume. Ne faites donc aucun sport violent, tels le hockey et le football, jusqu’à nouvel ordre, sinon vous risquez une rupture de la rate, ce qui pourrait provoquer une hémorragie dans votre abdomen.

  • Bon, qu’est-ce que j’ai, docteur ? Une MST ?
  • Non, il s’agit d’un problème de sang. Mais avant de vous en dire plus long, j’aimerais que vous alliez en hématologie dans un hôpital universitaire. Je vous ai pris un rendez-vous pour demain matin.»

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Complications Digestives Après Transplantation

  • Auteurs:F. BLOCH ET D. FARGE
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



La fréquence des complications digestives après transplantation d’organe et greffe de moelle osseuse varie dans les différentes publications de l à 23 p. l00 selon les critères d’inclusion, les périodes d’étude et le traitement immunosuppresseur. Elles peuvent toucher tous les organes de l’appareil digestif et sont responsables d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables. Certaines sont liées au terrain, d’autres aux traitements immunosuppresseurs, d’autres enfin à des pathologies de rencontre. Leur gravité potentielle incite à rechercher les éléments susceptibles de les favoriser au cours d’un bilan complet avant la greffe qui comprendra : une fibroscopie haute à la recherche d’une oesophagite peptique ou d’une maladie ulcéreuse, une coloscopie recherchant une diverticulose ou une pathologie précancéreuse et une échographie abdominale. Seront également recherchées des anomalies du bilan biologique hépatique et les marqueurs sérologiques des hépatites virales A, B, C et éventuellement D.

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COMPLICATIONS OESOPHAGIENNES

Les atteintes oesophagiennes sont principalement d’origine infectieuse, favorisées par l’immunodépression. Il s’agit d’infections fungiques ou virales à cytomégalovirus (CMV) ou herpès virus.

CANDIDOSES

Les candidoses oesophagiennes, isolées ou s’inscrivant dans le cadre d’une atteinte systémique, sont fréquentes (l0 à 20 p. l00). Elles sont responsables de douleurs épigastriques et rétrosternales, d’une dysphagie, de vomissements, plus rarement d’hémorragies digestives. L’endoscopie montre une paroi oesophagienne tapissée d’un enduit blanchâtre adhérent, punctiforme ou en plages plus larges, reposant sur une muqueuse rouge et parfois friable. Les biopsies avec coloration par le PAS confirment le diagnostic. En cas d’atteinte oeophagienne isolée, le traitement par fluconazole per os est en règle efficace. La fréquence des candidoses digestives justifie un traitement préventif systématique par amphotéricine B per os non absorbée.

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OESOPHAGITES VIRALES

Les oesophagites virales sont liées au CMV ou au virus de l’Herpès simplex. Elles sont le plus souvent associées à des atteintes gastro-intestinales diffuses, et peuvent précéder l’atteinte systémique. Elles sont responsables de douleurs rétrosternales ou épigastriques, d’une dysphagie et/ou d’hémorragies. L’endoscopie haute permet un diagnos tic rapide. Les lésions macroscopiques soni variables : aspects polypoïdes, ulcérations aphtoïdes, ulcérations planes plus larges sur une muqueuse congestive ou ulcérations arrondies, à bords surélevés, de petite taille, d’aspect bulleux, évocatrices d’une infection herpétique. Les biopsies mettent en évidence la présence d’inclusions virales intranucléaires dans 25 à 80 p. l00 des cas, avant les résultats des cultures virales. Les oesophagites herpétiques nécessitent un traitement par l’aciclovir pendant l0jours au minimum. Les oesophagites à CMV sont traitées par le ganciclovir pendant une durée minimale de 2l jours.

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COMPLICATIONS GASTRO-DUODENALES

ULCERES GASTRO-DUODENAUX

Les ulcères surviennent dans 50 p. l00 des cas dans les 3 mois suivant la transplantation et sont souvent révélés par une hémorragie. Les épisodes de rejet, une infection, la survenue d’une hépatite constituent des facteurs favorisants. Le diagnostic est endoscopique. Des biopsies systématiques sont nécessaires pour détecter une infection latente à CMV. Le traitement repose sur les anti-H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons. Un traitement chirurgical peut être nécessaire. Leur prévention justifie l’administration systématique d’antisécrétoires gastriques dans la période postopératoire, qui peuvent cependant modifier l’absorption des immunosuppresseurs, notamment de la ciclosporine.

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INFECTIONS A CMV

Les infections gastro-duodénales à CMV sont fréquentes, responsables de douleurs épigastriques ou abdominales et d’hémor ragies digestives parfois graves. Une diarrhée associée signe en général l’existence d’une atteinte intestinale concomitante. L’endoscopie permet le diagnostic; les lésions observées sont polymorphes : aspects de gastrite congestive ou de duodénite, gros plis cérébriformes, pseudopolypes, lésions nodulaires, ulcérations gastriques et/ou duodénales, le plus souvent multiples parfois varioliformes, de grande taille, souvent hémorragiques. Les biopsies apportent un diagnostic rapide. Le traitement par ganciclovir pendant une durée minimale de 2l jours est habituellement efficace, mais quelques cas d’hémorragies digestives fatales ont été rapportés. La gravité des infections gastro-intestinales à CMV justifie chez les transplantés leur recherche endo scopique dès l’apparition de symptômes digestifs, autorisant une mise en oeuvre précoce du traitement.

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COMPLICATIONS HEPATIQUES

Les complications hépatiques sont fréquentes après transplantation et sont dominées par les hépatites chroniques d’origine virale et leur récidive sur le greffon après transplantation hépatique.

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HEPATITES AIGUES

Les hépatites aiguës liées au virus B (HBV) sont devenues rares chez le transplanté. L’apparition d’un ictère ou d’anomalies biologiques hépatiques chez un sujet porteur chronique de l’Ag HBs doit faire suspecter une réactivation de la multiplication virale induite par le traitement immunosuppresseur ou une surinfection virale, en particulier par le virus D. Une prévention rigoureuse repose sur la vaccination précoce, surtout chez les insuffisants rénaux. L’utilisation du vaccin recombinant, parfois de doubles doses, semble en améliorer l’efficacité.

L’infection par le virus de l’hépatite C, l’HCV, est rarement responsable d’une hépatite aiguë clinique. L’apparition d’anticorps anti-HCV est tardive et inconstante. En revanche, la recherche d’ARN du virus C par PCR est fréquemment positive après transplantation.

Les hépatites aiguës liées aux virus du groupe herpès sont fréquentes. Le CMV est le plus souvent incriminé. Sa responsabilité est affirmée par la positivité de la virémie, l’ascension des taux d’anticorps anti-CMV de type IgM, enfin la présence de lésions hépatiques granulomateuses et d’inclusions cytomégaliques sur la ponction-biopsie hépatique lorsqu’elle est effectuée. Le pronostic des hépatites à CMV est le plus souvent bénin. Le virus d’Epstein-Barr, le virus Herpès de type I ou II sont plus rarement responsables d’hépatites aiguës.

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HEPATITES CHRONIQUES VIRALES

La fréquence des atteintes hépatiques liées au HBV a été estimée chez les transplantés rénaux à l4 à 33 p. l00. Les critères cliniques et biologiques habituels font souvent défaut. Après transplantation, l’augmentation des marqueurs de réplication virale chez les malades Ag HBs positifs et une apparition de ceux-ci chez 20 p. l00 environ des malades Ag HBs négatifs est fréquente. L’insuffisance hépatique est la quatrième cause de décès (14p.100) de ces malades. Plusieurs études ont montré chez les malades Ag HBs positifs une augmentation du risque de mortalité par atteinte hépatique après transplantation par rapport aux hémodialysés. Après transplantation hépatique, la récurrence de l’infection par l’HBV est de 75 à 90 p. l00. L’infection du greffon évolue soit vers la chronicité, conduisant parfois rapidement à la cirrhose, soit vers une insuffisance hépatique aiguë. La seule thérapeutique ayant fait la preuve de son efficacité est l’immunoprophylaxie continue par les immunoglobulines polyclonales anti-HBs.

Les infections par l’HCV après transplantation apparaissent plus fréquentes encore : 9 à 35 p. l00 après transplantation hépatique, l2 p. l00 après greffe rénale. Elles constituent la majorité des hépatites non A-non B posttransplantation. Leur diagnostic doit faire appel aux techniques sérologiques les plus sensibles et surtout à la détection d’ARN viral par PCR, car les transaminases restent souvent normales et les sérologies fréquemment négatives. Chez les patients infectés par l’HCV, la récidive après greffe hépatique est quasi constante. La réplication de l’HCV est accentuée après transplantation. Les hépatites aiguës ou fulminantes sont exceptionnelles, mais l’hépatite chronique active d’évolution rapide est fréquente. Le traitement par interféron est peu efficace et contre-indiqué chez les transplantés car il favorise le rejet. Le pronostic à long terme est encore mal connu.

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AUTRES ATTEINTES HEPATIQUES

La péliose, décrite chez les transplantés rénaux, est la seule lésion qui puisse être directement attribuée à la transplantation. Sa fréquence est de 2,4 à 6,5 p. l00. La maladie veinoocclusive est une complication majeure après greffe de moelle avec une incidence variable selon la nature de la pathologie initiale et du conditionnement. L’hyperplasie nodulaire régénérative est plus rare, responsable d’une cholestase et/ou d’une hypertension portale d’évolution souvent sévère. Les atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse sont fréquentes.

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COMPLICATIONS BILIO-PANCREATIQUES

PANCREATITES AIGUES

Après transplantation rénale, une pancréatite aiguë survient chez 0,5 p. l00 des patients. Sa fréquence est plus élevée après greffe cardiaque, variant entre 2,8 et l7 p. l00. De nombreux facteurs peuvent être impliqués dans le déclenchement de ces pancréatites, notamment une baisse du débit de perfusion, une vasoconstriction splanchnique ou des microembolies pancréatiques. Cela ne rend cependant pas compte des atteintes tardives. En dehors d’une origine biliaire rare, force est d’envisager le role des agents immunosuppresseurs. Le diagnostic n’est pas toujours facile et, devant tout syndrome abdominal mal expliqué, il faut évoquer ce diagnostic et rechercher une élévation de l’amylasémie et de la lipasémie, demander une échographie et surtout un examen tomodensitométrique du pancréas, qui apporte des arguments diagnostiques. 1l s’agit d’une complication sévère puisque la mortalité rapportée est de 40 p. l00, mais chez les survivants la restitution du pancréas s’effectue ad integrum. Au décours de l’épisode aigu, il convient d’éliminer de facon formelle toute atteinte lithiasique qui impliquerait une cholécystectomie préventive des récidives.

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COMPLICATIONS BILIAIRES

Les complications biliaires représentent la cause la plus fréquente de laparotomie chez les transplantés. La survenue d’une cholécystite dans les jours ou semaines qui suivent la transplantation peut poser de difficiles problèmes diagnostiques, lorsque les signes abdominaux sont abâtardis par la corticothérapie. Le diagnostic repose sur l’échographie, au besoin répétée, à la recherche d’une grosse vésicule à paroi épaissie, avec ou sans lithiase. Le traitement est chirurgical après large couverture antibiotique. À plus long terme, l’apparition d’une lithiase vésiculaire est une éventualité souvent rencontrée dans le suivi de tout patient greffé. La cause d’apparition de ces lithiases est mal élucidée. Leur survenue impose, dans tous les cas, la cholécystectomie pour mettre ces patients à l’abri de tout épisode infectieux aigu.

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COMPLICATIONS ILEO-COLIQUES

L’incidence des complications intestinales est en moyenne de 2,2 p. l00 après transplantation.

ATTEINTES DU GRELE

Au niveau de l’intestin grêle, les complications sont le plus souvent dues aux interventions préalables et se présentent sous forme d’occlusions sur brides. La survenue de Iymphomes du grêle, souvent révélés par une perforation, est fréquente.

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APPENDICITES

Les appendicites sont rares. Lorsqu’elles surviennent, elles se compliquent souvent d’abcès et de perforation, favorisés par le traitement immunosuppresseur. Seul l’examen clinique permet d’en faire le diagnostic, et il faut savoir poser l’indication opératoire lorsque un doute persiste.

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COMPLICATIONS COLIQUES

Les complications coliques sont responsables d’une lourde mortalité, oscillant entre 50 et 72 p. l00. Les perforations du côlon sont le plus souvent liées à une maladie diverticulaire. Ce risque doit inciter à lutter contre la constipation chronique et à proposer une sigmoïdectomie à froid chez les patients ayant présenté des épisodes de diverticulite. D’autres causes de perforation colique sont possibles : perforation diastatique secondaire à une colectasie ou à une stase stercorale, perforation au stade ultime d’une colite ischémique, enfin perforation secondaire à certains traitements immunosuppresseurs, ou en rapport avec une infection virale, notamment à CMV. Il ne faut pas hésiter à consulter des chirurgiens viscéraux dès qu’une complication abdominale est suspectée pour proposer une laparotomie précoce lorsque le traitement médical échoue. Cette attitude a abaissé considérablement la mortalité de ces complications, autrefois proche de 100 p. l00.

 Plusieurs dizaines de cas de colite ischémique ont été rapportés, le plus souvent dans les jours ou les quelques semaines suivant la transplantation. Elle est favorisée par la maladie athéromateuse, par des épisodes d’hypotension artérielle ou par la distension colique postopératoire. Le tableau clinique associe douleur abdominale, distension, diarrhée ou rectorragies. Après élimination radiologique d’une perforation, le diagnostic est assuré par la coloscopie. Rares sont les cas où une nécrose colique impose d’emblée un geste chirurgical. Le plus souvent, une surveillance clinique attentive et la répétition des endoscopies permet de juger de l’évolutivité des lésions et de poser l’indication éventuelle d’un acte chirurgical. La mortalité reste élevée.

 Les colites pseudo-membraneuses sont diagnostiquées par coproculture et coloscopie et traitées par antibiothérapie (vancomycine ou métronidazole).

 Des colites uIcéreuses certaines aspécifiques, d’autres liées à une tuberculose ou une infection virale peuvent entramer des saignements abondants. La fréquence des infections coliques à CMV doit conduire à effectuer des biopsies coliques étagées systématiques lors de toute coloscopie.

 De nombreux cas de pseudo-obstrucfion colique (syndrome d’Ogilvie) ont été décrits après transplantation rénale et cardiaque. Trois fois sur quatre, tout rentre dans l’ordre avec des petits moyens. Sinon, l’endoscopie permet une décompression colique, mettant ainsi à l’abri de l’ischémie caecale. Le tableau clinique réalisé par la pneumatose colique se rapproche du précédent. Mais sur les clichés d’abdomen sans préparation, des clartés gazeuses infiltrent les parois digestives, diffusent au sein des mésos et peuvent même parfois s’accompagner d’un pneumopéritoine. La pneumatose est souvent liée à une infection à CMV, et justifie la prescription de thérapeutiques antivirales. Aucun geste chirurgical n’est nécessaire, et il faut savoir éviter une laparotomie inutile, même en cas de pneumopéritoine.

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CANCERS DIGESTIFS

Le risque de survenue d’un cancer digestif après transplantation d’organe est apprécié entre 4 et l0 p. l00. Le risque de lymphome est 30 à l00 fois plus important après transplantation d’organe que dans la population générale, avec une localisation digestive présente une fois sur dix.

Cancers après Transplantation d’Organe et Greffe de Moëlle Osseuse

  • Auteurs:D. FARGE ET J.-M. EXTRA
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Le risque de développer un cancer après greffe est de 5 à 6 p. l00, 100 fois plus élevé que dans la population générale. Avant greffe, certains candidats ont eux-mêmes un risque accru de cancer, tel l’insuffisant rénal chronique chez qui la fréquence des tumeurs malignes est 7 fois plus élevée que dans la population générale; de plus, l’effet leucémogène des alkylants (cyclophosphamide) et cancérigène de l’irradiation corporelle totale est bien démontré. Après greffe, l’immunosuppression augmente le risque lié à l’oncogenèse virale, avec des différences selon les substances utilisées; plus accessoirement, la surveillance médicale intensive concourt à l’augmentation apparente de l’incidence des cancers.

Chez les transplantés d’organe, certaines tumeurs malignes se développent préférentiellement. Par rapport à la population générale, le risque relatif de lymphome est multiplié par 30 à 50, de cancer cutané par 4 à 20, de cancer du col utérin par l4, de cancer ano-génital par l00, de sarcome de Kaposi par 400, de cancer des voies urinaires par 6, de mélanome par 5 à l0, de leucémies par 4. Après greffe de moelle, le risque de tumeurs malignes secondaires à l0 ans est de l0 p. l00 : il s’agit essentiellement de lymphomes non hodgkiniens, de leucémies, de glioblastomes et de tumeurs solides variées. Si ces chiffres sont impressionnants, leur nombre absolu après greffe reste faible, car il s’agit de tumeurs peu fréquentes dans la population générale, hormis les cancers cutanés, d’excellent pronostic. Bien que réel, le risque tumoral n’intervient donc qu’en faible proportion dans la mortalité des patients.

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DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

Sources d’information

L’épidémiologie des tumeurs malignes après transplantation d’organe est plus ou moins bien connue selon les pays: aux ÉtatsUnis, les registres de Denver et de Cincinnati colligent les données depuis l968, et en Europe le registre collaboratif d’Opeltz centralise les informations. Après greffe de moelle osseuse, un registre européen des cancers secondaires collige toutes les données.

Cancers préexistants

Le bilan prégreffe écarte les candidats porteurs d’une tumeur maligne. La transplantation d’un organe issu d’un donneur porteur d’un cancer est contre-indiquée, sauf en cas de carcinome cutané de bas grade ou du système nerveux central.

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Cancers de novo

La majorité des tumeurs malignes après greffe apparaît de novo. Elles sont parfois multiples (6,4p.l00 des cas du registre de Cincinnati). L’incidence et la répartition des types tumoraux varient fortement selon les pays, l’immunosuppression utilisée et la durée du suivi, plus faiblement selon la nature de l’organe transplanté. Sous immunosuppression conventionnelle, I’incidence des tumeurs après transplantation d’organe variait de l,6 à 24 p. l00 selon les études. Aux posologies actuelles de ciclosporine, le risque global de cancer secondaire, de l,3p.l00, semble plus faible. Par contre, le délai d’apparition des tumeurs est plus court sous ciclosporine (26 mois en moyenne) que sous traitement conventionnel (68 mois) et l’utilisation plus récente des anticorps monoclonaux augmente le risque d’apparition des lymphomes.

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DONNEES VIROLOGIQUES

La plupart des tumeurs observées chez les transplantés sont associées non fortuitement à des infections virales, et de manière assez spécifique selon le type de tumeur observée: virus d’Epstein-Barr pour les syndromes lymphoprolifératifs, Papillomavirus pour les cancers cutanés et anogénitaux, virus de l’hépatite B pour les hépatocarcinomes. Ces virus jouent un rôle dans la carcinogénèse observée, même si les mécanismes précis restent encore inconnus chez l’homme.

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VIRUS D’EPSTEIN-BARR

Une forte association entre infection à EBV et lymphomes postgreffe est démontrée par les données sérologiques, la présence d’antigènes viraux et la mise en évidence du génome EBV dans les cellules tumorales. La séquence des événements intervenant dans le développement des lymphomes après transplantation peut être comparée à celle du lymphome de Burkitt africain, avec 2 étapes proposées pour la carcinogénèse: une phase initiale de prolifération polyclonale des lymphocytes B infectés par EBV de façon latente; puis une sélection clonale secondaire à des altérations génomiques spécifiques , représentées par une translocation réci – proque spécifique entre les gènes codant pour les immunoglobulines et le gène du proto-oncogène c-myc, entraînant sa dysrégulation et par un mécanisme encore inconnu à une prolifération. Les lymphomes post-greffe sont aussi de type B, mais non de type Burkitt. Dans ce cas, la phase de prolifération polyclonale est favorisée par l’immunosuppression des lymphocytes T. Par contre, le passage d’une prolifération polyclonale à une prolifération monoclonale, n’est pas lié à une altération de c-myc dans la plupart des cas. L’expression de certains antigènes (nuclear protein et latent membrane protein) est fortement augmentée dans ces lymphomes, alors qu’elle est inhibée dans les lymphomes de Burkitt. Ces antigènes viraux sont la cible de la réponse immunitaire T; leur présence dans les cellules tumorales est un indice de sensibilité à la destruction immunitaire, et donc au rôle thérapeutique possible de la diminution, voire de l’arrêt de l’immunosuppression T. La ciclosporine pourrait favoriser la prolifération des cellules B infectées par l’EBV en augmentant l’expression du gène de l’interleukine 6.

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PAPILLOMAVIRUS HUMAINS (HPV)

Il existe plus de 60 types d’HPV impliqués dans des pathologies aussi variées que les verrues, les condylomes acuminés, l’épidermodysplasie verruciforme, les cancers cutanés, les dysplasies et cancers cervicaux et ano-génitaux. Après transplantation rénale, l’ADN viral des HPV 5 et 8 est retrouvé dans 60 p. l00 des cancers cutanés, l’ADN de HPV l6 dans 86 p. l00 des dysplasies et cancers du col utérin. Les données in vitro, principalement sur des lignées de cancers cervicaux, ont permis d’établir que 2 protéines codées par le génome viral (E6 et E7), interagissaient avec 2 protéines cellulaires majeures, codées par le gène p53 et le gène du rétinoblastome, tous deux de la famille des anti-oncogènes. Cette interaction entraîne l’inhibition de ces protéines et lève donc l’inhibition de la croissance et de la prolifération cellulaire. Cependant, d’autres facteurs interviennent dans cette carcinogénèse, comme le rayonnement ultraviolet pour les cancers cutanés, les infections herpétiques et le tabac pour les cancers du col utérin.

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VIRUS DE L’HEPATITE B

Chez les transplantés rénaux porteurs de l’antigène HBs, l’évolution vers l’hépatite chronique active ou la cirrhose avec décès par hépatome est nettement plus fréquente que chez des témoins hémodialysés porteurs chroniques de l’HBV. Les mécanismes de l’hépatocarcinogenèse liée à l’HBV restent encore inconnus, de même que le potentiel des autres virus générateurs d’hépatite.

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DONNEES CLINIQUES

SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS

Il s’agit dans l’immense majorité des cas de lymphomes non hodgkiniens de phénotype B, originaires du receveur et associés à l’EBV. Ces syndromes lymphoprolifératifs peuvent être classés en 3 types.

 L’hyperplasie B diffuse polymorphe avec un tableau clinique ressemblant à celui d’une mononucléose, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, l’absence d’anomalie cytogénétique et de réarrangement des gènes des Ig (immunoglobulines).

 Le lymphome B diffus polymorphe, caractérisé par le polymorphisme cytologique, la polyclonalité, mais avec présence d’un réarrangement des gènes d’Ig dans une population cellulaire minoritaire.

 Le lymphome B monoclonal, caractérisé par un clone majoritaire ayant un réarrangement des gènes d’Ig et des anomalies cytogénétiques. Cytologiquement, ce lymphome est rarement monomorphe à grandes cellules, ou beaucoup plus souvent polymorphe avec un contingent de cellules plasmocytoïdes. Cliniquement, il existe des masses tumorales.

D’après les données du registre de Cincinnati, la présentation de ces lymphomes diffère selon l’immunosuppression: le délai moyen d’apparition est de 8,5 mois sous ciclosporine contre 4l mois sous traitement conventionnel; la fréquence des formes extraganglionnaires est de 59 p. l00 sous ciclosporine (proche de celle de la population générale) contre 78p.l00 sous traitement conventionnel. Les lymphomes du système nerveux central (2 p. l00 versus 42 p. l00) et les formes localisées (39 p.100 versus 54 p. l00) sont beaucoup moins fréquents sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Dans une étude récente chez 45140 transp1antés rénaux et 7630 transplantés cardiaques, 3l7 lymphomes ont été recensés, principalement durant la première année après transplantation. L’incidence des lymphomes durant cette première année est directement conditionnée par la lourdeur de l’immunosuppression, avec une fréquence plus élevée chez les transplantés cardiaques en Amérique du Nord (RR = 3) comparés aux transplantés cardiaques européens (RR = 2,l2), en cas d’utilisation de sérum antilymphocytaire ou d’OKT3 (RR = l,8) et lors de l’association ciclosporine-azathioprine (RR = l,47). Après la première année, le risque de lymphome est plus élevé chez les transplantés cardiaques (RR = 7,68) et chez les transplantés de plus de 50 ans (RR = l,87).

La fréquence des syndromes lymphoprolifératifs est analogue chez les greffés de moelle pour hémopathie maligne et pour aplasie, avec une apparition très précoce, en règle dans les 6 premiers mois postgreffe. Tous les intermédiaires entre hyperplasie B diffuse polymorphe et lymphome B monoclonal, le plus souvent associés à l’EBV, sont observés, mais d’autres tormes ont été décrites : lymphadénopathie angio- immunoblastique, Iymphome B lymphoblastique, lymphome T et maladie de Hodgkin.

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CANCERS CUTANES

Les cancers de la peau et des lèvres sont les plus fréquents après transplantation d’organe (39 p. l00 dans le registre de Denver). Cette fréquence n’est pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse soumis à une immunosuppression transitoire. Le cancer des lèvres survient chez 8p.l00 des transplantés rénaux, avec un délai moyen d’apparition de 5,3 ans (registre de Denver) et est associé une fois sur deux à un cancer cutané. Les cancers cutanés surviennent essentiellement dans les régions exposées au soleil, et leur risque cumulatif augmente avec le temps de survie du transplant, passant de l0 p. l00 après l0 ans à 40 p. l00 après 20 ans en zone de faible exposition solaire et de 3 p. l00 après l an à 44 p. l00 après 9 ans en zone de forte exposition solaire. Ces cancers surviennent en moyenne 7 à 9 ans après la transplantation et 20 à 30 ans plus tôt que chez des sujets non transplantés. Contrairement à la population générale, les carcinomes spinocellulaires sont plus fréquents que les basocellulaires. 1ls sont souvent multiples, de manière simultanée ou séquentielle, également pIus agressifs, avec 17p.100 de récidive locale et l2p.100 d’atteinte ganglionnaire dans une étude. En Austra1ie, 1’incidence des mélanomes est multipliée par 5 après transp1antation d’organe.

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CANCERS ANO-GENITAUX ET CERVICAUX

Les cancers ano-génitaux sont des carcinomes malpighiens, rares dans la popu1ation générale comme après greffe de moelle osseuse. Leur incidence est multipliée par 100 après transplantation d’organe. 1l s’agit de carcinomes épidermoïdes de l’anus et de la région périanale, de l’urètre, du pénis, de la vulve ou du vagin. 1ls représentent 3 p. l00 des tumeurs du registre de Cincinnati et sont plus fréquents chez les femmes (75 p. 100), où un tiers des lésions sont des carcinomes in situ à la différence de ce que l’on observe chez l’homme. Ils surviennent tardivement (88 mois en moyenne) et sont souvent multiples et/ou associés à des cancers cutanés et du col utérin. Les antécédents de condylomes acuminés ou d’infection herpétique et génitale sont fréquents.

L’incidence des carcinomes in situ du col utérin est multipliée par l4 après transplantation d’organe. 1ls représentent 78 p.l00 des néoplasies cervicales et l5 p. l00 des tumeurs observées dans le registre de Cincinnati. Leur délai d’apparition est en moyenne de 58 mois. 1ls sont étroitement associés avec les HPV de type l6 et l8, mais les infections, en particulier à Herpès ou à Chlamydia, et le tabagisme sont des cofacteurs importants.

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AUTRES CANCERS

 L’incidence de la maladie de Kaposi, dont l’étiopathogénie exacte reste méconnue, est notablement augmentée après transplantation d’organe. Par contre, aucune observation n’a été rapportée après greffe de moelle osseuse. La maladie de Kaposi après transplantation est plus fréquente chez les patients d’origine juive d’Europe centrale, du pourtour du Bassin méditerranéen et chez les Noirs africains, avec une prédominance masculine quasi exclusive. Parmi les 7923 transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques d’lle-de-France de l968 à l990, 4l patients ont développé une maladie de Kaposi. La fréquence du Kaposi apparaît plus élevée après transplantation hépatique, (l,42 p. 100) qu’après transplantations rénale (0,45 p. 100) et cardiaque (0,41 p. l00). Sous ciclosporine, 1’incidence du Kaposi augmente, son apparition est plus précoce en règle au cours de la première année et son évolution plus sévère. L’évolution de la maladie est fonction de l’extension des lésions lors du diagnostic et des possibilités de réduire l’immunosuppression. Les formes viscérales (stade 3,4) sont les plus graves ; les formes cutanées (stade l,2) plus fréquentes après transplantation rénale (62-75p.l00 des cas) qu’après transplantations hépatique (44p.100 des cas) et cardiaque (50 p.l00 des cas), évoluent vers 1a rémission dans 52 p. l00 des cas. Le décès est p1us souvent 1ié aux complications secondaires à la chimiothérapie (infections, hémorragies digestives) qu’à la masse tumorale elle-même. Le traitement n’est pas encore codifié : après transplantation réna1e, la survie du malade au prix du retour en dialyse doit être préférée à la mise en jeu du pronostic vital par maintien de l’immunosuppression. Après transplantation cardiaque ou hépatique, il est difficile de réduire l’immunosuppression du fait du risque de rejet fatal, et la chimiothérapie par voie générale aux stades 3-4 (vincristine, bléomycine, actinamycine + adriamycine ou dacarbazine) favorise les infections sévères associées.

 Les leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques ont une incidence discrètement augmentée (0,1 p.l00 à 0,8p.l00) chez 1es transplantés d’organe par rapport à la population générale. La grande majorité sont des leucémies myéloïdes aiguës ou chroniques. Un des facteurs incriminés est l’utilisation prolongée d’azathioprine. Après greffe de moelle, le développement d’une nouvelle leucémie, d’un type différent de la leucémie initiale, est rare, comparé au risque de récidive de l’hémopathie première. Le nombre de cas est trop faible pour supporter la théorie d’un effet leucémogène des cellules greffées à partir du donneur.

 Les carcinomes hépato-biliaires ont une incidence fortement augmentée chez les patients transplantés porteurs de l’antigène HBs.

 Tous les autres cancers à l’exception notable des cancers mammaires et prostatiques, ont une fréquence légèrement accrue, et comme certains d’entre eux sont par ailleurs déjà très fréquents dans la population générale (cancer colique et bronchique), leur survenue est possible chez un greffé d’organe ou de moelle et pose essentiellement des problèmes thérapeutiques.

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DONNEES THERAPEUTIQUES

Il est impossible, compte tenu de l’hétérogénéité des tumeurs observées (site, stade, délai) et des patients (type de transplantation et d’immunosuppression), d’entrer dans la spécificité de chaque cas, mais certaines options thérapeutiques sont communes chez tous les greffés cancéreux. Le traitement chirurgica1 est, bien sûr, 1e premier à discuter, en particulier pour les tumeurs localisées, les tumeurs cutanées et ano-génitales. La radiothérapie peut être utile en cas de cancers ano-génitaux invasifs, localement avancés ou avec un envahissement ganglionnaire. La chimiothérapie doit être réservée aux formes avancées ou métastatiques, quand son efficacité est prouvée dans l’indication traitée et qu’un bénéfice pour le patient est probable ou certain. Se pose alors le problème des risques de toxicité des anticancéreux pour le greffon, de toxicité médullaire cumulative potentielle (avec l’azathioprine), ou d’interactions pharmacologiques. L’interféron est formellement contre-indiqué après transplantation.

L’autre versant thérapeutique est l’éventuelle réduction du traitement immunosuppresseur, qui dépend de l’organe greffé, du délai postgreffe et du type d’immunosuppression. Quand le transplant est un organe vital, cette réduction consiste à arrêter l’azathioprine et à utiliser les plus faibles doses possibles de ciclosporine. Chez le transplanté rénal, il est possible d’arrêter toute immunosuppression avec, au besoin, un retour en dialyse.

En cas de prolifération lymphoïde, les indications thérapeutiques restent mal codifiées. Les hyperplasies B polymorphes et les lymphomes B polymorphes à contingent monoclonal mineur sont susceptibles de régresser totalement après réduction de l’immunosuppression et sous aciclovir. Compte tenu du rôle probable de l’EBV dans l’oncogénèse observée, l’aciclovir et le ganciclovir sont utilisés pour diminuer l’immunosuppression induite par la réplication virale active, mais restent sans effet sur les cellules infectées de façon latente. Par contre, les lymphomes B monoclonaux nécessitent un traitement plus agressif Dans les tumeurs extraganglionnaires localisées, en particulier digestives, la chirurgie d’exérèse complète peut être curative. Dans les localisations non accessibles à la chirurgie ou dans les formes disséminées, la radiothérapie ou à la chimiothérapie classique semblent nécessaires ; le pronostic est alors sombre, avec une mortalité d’au moins 80p.l00. La ciclosporine potentialiserait les effets des substances cytotoxiques, mais en diminuerait la tolérance. Certains anticorps monoclonaux ont été récemment utilisés avec succès dans quelques cas isolés.

Bien entendu, l’incidence de ces cancers doit être diminuée par une sélection des donneurs et la connaissance des risques de cancer; l’incidence des formes invasives le sera par un dépistage et un diagnostic précoces après transplantation.

La Peau Après Transplantation d’Organe et Greffe de Moëlle Osseuse

  • Auteurs: C. FRANCES ET D. FARGE
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



Après greffe d’organe’ la majorité des manifestations cutanées en relation avec l’insuffisance de 1’organe transplanté régressent en que1ques mois. 11 en est ainsi du prurit’ de 1a mélanodermie diffuse qui contribue avec 1’anémie au teint terreux des insuffisants rénaux’ ou de la circulation collatérale’ de 1’ictère et des angiomes stel1aires des insuffisants hépatiques. En revanche’ d’autres lésions cutanées sont observées. L’atteinte cutanéo-muqueuse est au premier p1an de 1a GVH’ survenant es sentiel1ement après greffe de moe1 le osseuse. Les immunosuppresseurs ont des effets secondaires cutanéo-muqueux divers et fréquents’ favorisant l’apparition des infections dermatologiques’ p1us graves sur ce terrain. Les 1ésions tumorales cutanées multiples favorisées par l’immunosuppression atteignent p1us volon tiers le transplanté d’organe.

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COMPLICATIONS CUTANEES DES IMMUNOSUPPRESSEURS

Que 1e traitement immunosuppresseur soit maintenu à vie comme chez les transp1antés d’organe ou transitoirement après greffe de moel1e osseuse’ i1 est directement responsab1e de lésions cutanées spécifiques.

Corticotherapie générale prolongée

Elle induit un aspect cushingo.ïde’ une atrophie cutanée et une acné. Ces manifestations sont dose-dépendantes avec une susceptibilité individuelle différente.

Ciclosporine

Elle a aussi des effets cutanéo-muqueux’ dose-dépendants’ dominés par 1′ hypertrichose’ d’ intensité variable selon la susceptibilité individuel1e. L’hypenrophie gingivale apparaît à partir du 4e mois de traitement; elle est favorisée par une mauvaise hygiène buccale et aisément réduite par gingivectomie chirurgicale ou au laser CO2.

Sérum antilymphocytaire poly ou monoclonal

Son utilisation est souvent associée à la survenue d’éruptions morbi1liformes’ scar1atiniformes ou urticariennes’ voire d’_dème de Quincke ou de maladie sérique. Ces réactions’ prévenues par l’adjonction systématique d’antihistaminiques et de cortico’ïdes’ sont liées à l’ apparition d’ anticorps dirigés contre les protéines animales. El1es semb1ent moins fréquentes avec les globulines antithymocytaires de 1apin qu’avec le sérum anti1ymphocytaire de cheval.

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INFECTIONS CUTANEES

L’immunodépression iatrogène explique la fréquence et la gravité des lésions infectieuses chez tous les greffés.

INFECTIONS VIRALES

Les infections du groupe Herpès virus’ essentiellement à VZV et HSV’ ont volontiers une évolution prolongée et une extension inhabituelle. Ainsi’ des récurrences peuvent prendre l’aspect de primo-infections. Le recours aux antiviraux’ en particulier à l’aciclovir’ est plus large que chez le sujet immunocompétent. Etant donné la sensibilité différente de l’Herpès virus et du virus varicelle-zona à l’aciclovir’ il est important d’avoir un diagnostic précis clinique ou virologique. La sérologie a un intérêt très limité. Tout zona doit être étroitement surveillé et traité par aciclovir intraveineux en cas d’extension à plusieurs racines’ de lésions nécrotiques ou hémorragiques ou de localisation considérée comme à _ risque _ (cervicale’ périnéale…). La forme orale n’est pas utilisée dans le zona’ mais est utile en cas de récurrence herpétique d’extension limitée. Les primo-infections herpétiques et les récurrences extensives justifient la forme intraveineuse. La durée du traitement est de 3 semaines pour une récurrence et de 6 semaines pour une primo-infection’ avec traitement intraveineux initial de 10 à 15 jours puis relais per os. L’efficacité de la forme locale n’est pas démontrée chez le transplanté. Le risque de surinfection bactérienne justifie la prescription systématique d’antiseptiques.

Les infections cutanées à Papillomavirus’ plus particulièrement les verrues vulgaires ou planes’ sont volontiers multiples’ localisées préférentiellement sur les zones exposées et d’évolution chronique [3]. Elles sont observées chez 30p.l00 des transplantés d’organe. En revanche’ leur fréquence ne semble pas augmentée chez les greffés de moelle osseuse par rapport à une population témoin. Du fait du r6le carcinogène qui leur a été attribué’ il est important de les détruire; différentes techniques étant possibles : cryothérapie’ applications de kératolytiques’ voire laser CO2 ou exérèse chirurgicale. Quelle que soit la méthode utilisée’ les récidives sont fréquentes’ nécessitant une surveillance étroite.

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INFECTIONS MYCOSIQUES

Les infections mycosiques cutanées du transplanté d’organe’ comme celle du greffé de moelle, sont assez voisines de celles du sujet immunocompétent. Les intertrigos dermatophytiques’ fréquemment fissurés’ constituent une pone d’entrée pour les infections bactériennes. Les antifongiques locaux sont largement utilisés. En cas d’extension importante ou de dermatophyte nécessitant un traitement par voie orale’ la terbinafine sera utilisée de préférence’ du fait de l’absence d’interaction avec la ciclosporine. Le pityriasis versicolor’ malgré son extension souvent notable’ est traité localement par des antifongiques à large spectre.

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INFECTIONS BACTERIENNES

Surtout dues à des cocci à Gram positif’ elles apparaissent dès qu’il y a une rupture’ traumatique ou infectieuse (virale ou mycosique)’ de la barrière cutanée. Ce risque justifie la prescription large d’antiseptiques à la moindre effraction cutanée. Les folliculites sont traitées par voie locale’ à moins qu’un foyer staphylococcique n’ait été mis en évidence par les prélèvements bactériologiques systématiques des orifices. Une simple folliculite doit être différenciée d’une acné induite par les cortico’ïdes et volontiers surinfectée. Cette dernière justifie un traitement antiacnéique’ notamment par les rétino.ïdes locaux. Les furoncles’ abcès’ cellulites et érysipèles ont une évolution sévère et rapide’ justifiant un traitement précoce en milieu hospitalier: furoncles et abcès sont largement excisés; l’antibiothérapie parentérale et bactéricide est débutée sans attendre les résultats des prélèvements locaux et des hémocultures systématiques’ puis adaptée à la nature du germe selon l’antibiogramme’ avec mesure du pouvoir bactéricide du sérum. La durée du traitement est fonction de la sévérité de l’extension cutanée’ au minimum 3 semaines’ sans méconnaître le risque toujours possible d’extension aux tendons et à l’os sousjacents.

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TUMEURS CUTANEES

La fréquence de certaines tumeurs cutanées bénignes ou malignes est plus élevée chez les transplantés d’organe immunosupprimés à vie que dans une population témoin [l]. Ce phénomène est moins marqué chez les greffés de moelle’ car le traitement immunosuppresseur n’est que transitoire; néanmoins’ les nævus nouveaux et dysplasiques sont plus fréquents après greffe de moelle osseuse allogénique’ et le cancer cutané est la seconde complication cutanée’ après l’infection’ de la GVH chronique.

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KERATOSES

Elles sont localisées principalement sur les zones exposées. Leur évolution habituelle est très lente’ avec possibilité de transformation en carcinome spinocellulaire. Après transplantation d’organe’ la fréquence de ces kératoses varie selon l’âge’ l’exposition solaire totale’ la carnation et l’ancienneté du traitement immunosuppresseur. Ainsi’ en Grande-Bretagne’ 7’4 p.100 des transplantés rénaux ont des kératoses’ contre 24 p.l00 en Australie. Une surveillance rigoureuse est nécessaire du fait des récidives particulièrement fréquentes et d’une transformation maligne plus rapide. Ces kératoses doivent être traitées systématiquement par cryothérapie ou applications locales de 5- fluoro-uracile. Au moindre doute de transformation ou en présence d’une infiltration’ l’exérèse chirurgicale avec examen anatomo- pathologique complet de la pièce est nécessaire. Une photoprotection est indispensable.

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KERATO-ACANTHOME

C’est théoriquement une lésion bénigne’ régressant spontanément en plusieurs mois. Chez les greffés’ sa ressemblance habituelle avec un carcinome spinocellulaire oblige à ne pas attendre la régression spontanée et à pratiquer d’emblée une exérèse chirurgicale avec contrôle histologique pour ne pas risquer de laisser évoluer une tumeur maligne. De plus’ l’existence simultanée de carcinomes spinocellulaires et de kérato-acanthomes est un phénomène connu.

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MALADIE DE BOWEN

Elle est volontiers atypique chez les transplantés’ se présentant comme une kératose’ un kérato-acanthome’ une verrue ou un carcinome spinocellulaire. Aussi’ la confirmation histologique du diagnostic estelle indispensable avant d’envisager une destruction locale par laser CO2 ou cryothérapie. Au moindre doute diagnostique’ l’exérèse chirurgicale est préférable. Une surveillance ultérieure est indispensable’ en raison du risque de récidive et de l’association fréquente avec d’autres tumeurs cutanées.

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CARCINOMES CUTANES

Il existe une nette prédominance des carcinomes spinocellulaires (s) par rapport aux basocellulaires (b) chez les transplantés (s/b = 2)’ contrairement à une population témoin non immunodéprimée (s/b = 0’l4); les Iésions sont volontiers multiples’ avec une distribution anatomique prédominant sur les zones exposées’ comme dans 1a popu1ation témoin. Chez 1es greffés de moe11e atteints de GVH chronique’ 1a préva1ence des carcinomes spinocel1ulaires semb1e accrue dans 1a bouche et sur la peau. Les carcinomes spinocel1u1aires ont un aspect souvent atypique chez 1e transp1anté : nodule u1céré évoquant des kérato-acanthomes ou verrue vulgaire à base parfois érythémateuse ou dou1oureuse. Les carcinomes basoce1lulaires n’ont pas de particularité séméio1ogique et conservent un grand polymorphisme c1inique : lésion perlée’ pigmentée’ ulcérée’ cicatricie1le’ sclérodermiforme ou érythémato-squameuse pouvant simu1er une ma1adie de Bowen. Dans certains cas’ heureusement re1ativement peu nombreux’ l’évolution de ces carcinomes est très sévère’ avec extension profonde et destructrice’ risque de disséminahon fatale.

Les expositions solaires, l’âge – de 20 à 30 ans p1us jeune chez les transplantés que dans une population témoin_’ la durée du traitement immunosuppresseur et probablement’ dans certains cas’ une infection vira1e à Papi11omavirus (HPV) interviennent dans la genèse de ces carcinomes. Le rôle des HPV est étayé par : le parallélisme épidémiologique entre verrues et carcinomes épidermo.ïdes chez les greffés’ la fréquence de l’existence de signes histologiques d’infection vira1e à HPV en périphérie de la pro1ifération et enfin la découverte dans les lésions tumorales’ par hybridation in situ’ d’ADN viral de plusieurs types de Papillomavirus humains’ dont certains oncogènes (HPVl’ 2′ 4′ 5′ 8′ l6′ l8).

Le traitement des carcinomes cutanés est essentiellement chirurgical’ avec exérèse de la lésion. En cas de carcinome infiltrant à “haut risque”, la baisse du traitement immunosuppresseur doit être envisagée; une chimiothérapie est souvent nécessaire. La prévention des carcinomes repose sur la destruction systématique des dermatoses pré-épithé1iomateuses tel1es que 1es kératoses et la ma1adie de Bowen.

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MELANOME MALIN

La fréquence du mélanome malin serait 2 à 5 fois plus élevée chez 1e transplanté d’organe par rapport à des témoins appariés quant à l’âge’ au phototype et à l’exposition solaire; en revanche’ leur prévalence ne semble pas augmentée après greffe de moelle osseuse. Leur traitement est essentiellement chirurgical’ comportant l’exérèse plus ou moins large suivant l’extension de 1a tumeur’ appréciée sur 1’épaisseur de 1a lésion par l’indice de Breslow et son envahissement en profondeur se1on Clark. Leur prévention justifie l’exérèse systématique de tout nævus suspect. Un naevus est suspect s’il s’étend en surface et/ou devient po1ychrome à contours polycycliques ou surface irrégu1ière.

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MALADIE DE KAPOSI

Elle est une pro1ifération endothéliale mu1ticentrique’ de nature possib1ement réactionnel1e (voir chapitre 825). Sa héquence nettement augmentée après transplantation d’organe par rapport à une population contrôle est ainsi multipliée par 400 après greffe rénale. Elle est exceptionne1le après greffe de moe1le osseuse. La confirmation histologique du diagnostic est indispensab1e’ montrant une double prolifération ce1lu1aire constituée de cel1u1es fusiformes et vasculaires avec réaction de Perls positive. La topographie des 1ésions est variable’ avec atteinte muqueuse fréquente et vo1ontiers asymptomatique au début.

Quatre stades évolutifs définis par Khader sont utiles’ à visée pronostique préthérapeutique : lésion(s) cutanée(s) 1imitée(s) à un seul membre (stade l ) ou diffuse(s) (stade 2); formes extensives avec atteinte(s) viscérale(s) (stade 3) ou associées à une infection grave ou à une autre prolifération maligne (stade 4).

La conduite thérapeutique n’est actue11ement pas codifiée et dépend de l’organe transp1anté et de 1’extension du Kaposi. Dans tous 1es cas’ 1’inmunosuppression est réduite a minima. Une destruction des lésions cutanées n’est envisagée qu’en cas de gêne fonctionnelle ou esthétique (cryothérapie’ chirurgie’ 1aser…). Une extension ga1opante des lésions ma1gré 1a baisse de l’immunodépression ou un risque potentiel vital justifient un traitement chimiothérapique : monochimiothérapie (vinblastine’ VPl6 ou b1éomycine)’ voire polychimiothérapie’ qui accentue alors l’immunosuppression et 1e risque d’infections opportunistes.

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MALADIE CUTANEE DU GREFFON CONTRE L’HOTE

La peau est une des localisations privilégiées de la maladie du greffon contre l’hôte (GVH)’ observée fréquemment après greffe de moe1le osseuse’ exceptionne1lement après transplantation d’organe ou transfusions (voir chapitre 8l0). En effet’ se1on Bi1lingham en 1966′ les manifestations patho1ogiques de 1a GVH apparaissent lorsque 3 conditions sont réunies : a) greffe d’un organe contenant des cel1ules immunitaires; b) différence d’histocompatibilité entre donneur et receveur; c) déficit immunitaire du receveur. Les mécanismes physiopathologiques exacts de la GVH restent à élucider et ses manifestations cliniques ont été arbitrairement séparées de manière chronologique entre aiguës ou chroniques’ selon qu’elles surviennent respectivement avant ou après le l00ejour postgreffe.

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GVH AIGUE

L’atteinte cutanée quasi constante est la p1us évocatrice des manifestations de 1a GVH aiguë. La fréquence de 1a GVH aiguë varie de 6 à 90 p. l 00 se1on l’ âge’ l’incompatibi1ité HLA et 1es protocoles de prévention adoptés; chez l’adulte après greffe de moel1e HLA- identique’ l’incidence moyenne est de 35 p. l00. El1e se manifeste le plus souvent entre J7 et J2l après la prise de greffe’ par un exanthème maculo-papuleux’ disséminé’ à début aigu’ prenant une disposition morbil1iforme ou scarlatiniforme. L’atteinte pa1mo-p1antaire et auricu1aire est relativement évocatrice’ avec nappes érythémateuses et éventuel1e desquamation; l’érythème buccal est fréquent. Très rarement survient une fragilité épidermique avec bulles et décollement’ correspondant au syndrome de Lyell-GVH. Quatre stades cliniques sont définis selon l’étendue des lésions’ dont la sévérité est corrélée au pronostic. La biopsie cutanée systématique apporte des éléments diagnostiques (avec 4 stades de sévérité croissante) devant 1a présence d’un infiltrat 1ymphocytaire dans le derme superficiel à 1a jonction dermo-épidermique et d’une vacuolisation ou nécrose des kératinocytes’ plus particulièrement de 1’assise basa1e et des fo1licules pi1eux’ qui’ très intense’ peut être responsable d’un c1ivage dermo-épidermique avec décol1ement cutané. Les données immuno-histochimiques sont contradictoires’ mais toutes plaident pour un phénomène de cytotoxicité directe des ce1lules CD4+ ou CD8+ avec action des cytokines produites par 1es cel1ules T activées (TNF’ perforine…)’ dont témoignent la présence d’un infiltrat T CD8+’ CD4+ ou mixte; 10 à 30 p. 100 des ce1lu1es 1ymphoïdes sont des cellules NK; il n’y a pas de lymphocytes B.

Ces manifestations cutanées’ cliniques ou histo1ogiques’ ne sont pas spécifiques et peuvent s’observer notamment au cours de toxidermies ou d’infections virales. Le diagnostic est conforté par la présence d’une atteinte hépatique ou digestive. Le traitement de la GVH aiguë repose sur 1a corticothérapie à fortes doses (1 à 3 mg/kg/j)’ plus rarement 1a cic1osporine; cyc1ophosphamide et sérum antilymphocytaire sont réservés aux fonnes sévères. Le thalidomide serait une alternative dans les cas difficiles. Le traitement du syndrome de Lyell-GVH est décevant’ avec une mortalité proche de 100 p. 100′ liée à la sévérité des autres atteintes viscérales de la GVH et aux surinfections cutanées.

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GVH CHRONIQUE

La peau est atteinte dans presque tous les cas de GVH chronique dont la prévalence elle-même atteint 30 à 50 p. l00 chez les greffés de moelle allogénique ayant survécu plus de 6 mois. La GVH chronique cutanée se manifeste principalement par des lésions lichéniennes et sclérodermiformes concomitantes ou successives.

 Les lésions lichéniennes papules violines ou érythémateuses à surface discrètement squameuse plus ou moins confluentes’ atteignent surtout la région périorbitaire’ les oreilles’ les paumes des mains (avec parfois aspect trompeur d’une dyshydrose) et les plantes des pieds; elles se localisant fréquemment sur des zones de traumatismes’ d’infection ou de radiothérapie. L’atteinte endobuccale’ associée dans 90 p. l00 des cas’ est un lichen plan buccal avec 1ésions 1eucop1asiques des joues’ de 1a 1angue’ du palais ou des lèvres et dans les formes les plus sévères’ des érosions mu1tip1es douloureuses. Un syndrome sec bucca1 et oculaire est quasi constant’ responsable de surinfections candidosiques. Les ongles peuvent être atteints avec une onychoatrophie et des ptérygions’ les organes génitaux également avec risque de phimosis.

 Les lésions sclérodermiformes forment des plaques indurées scléreuses mal limitées avec hyperpigmentation précoce ou poïkilodermie en regard. Ces lésions sont 1oca1isées’ électivement aux grands plis et aux membres inférieurs’ ou généralisées à début inflammatoire’ ou d’emblée sc1éreuses et a1ors extrêmement invalidantes. La rétraction fibreuse avec adhérence de la peau aux p1ans profonds entrame des ulcérations mécaniques très lentes à guérir. Hi sto1ogiquement’ 1es 1és ions 1ichén i ennes précoc e s res ssemb1ent aux images de GVH aiguë avec infiltrat 1ymphoïde dermique et épaississement de 1’épiderme associés à une nécrose kératinocytaire p1us ou moins importante. Les lésions sclérodermiformes tardives correspondent à une atrophie épidemmique marquée’ avec destruction progressive des annexes et fibrose co1lagène du derme papi1laire et réticulaire. En immuno-histochimie’ 1’infi1trat 1ymphocytaire T est CD3+’ CD8+’ et 1a fibrose ll constituée de procollagène 111.

 Les lésions lichénoïdes sont assez bien contrô1ées par les corticoïdes (l mg/kg/j de prednisone initia1ement) associés aux immunosuppresseurs (azathioprine 1’5 mg/kg/j) pendant une durée habitue1le de 9 à 12 mois se1on l’évolutivité des lésions; la réponse est plus variab1e dans 1es formes sc1érodermiformes. La photothérapie et 1es autres traitements par voie généra1e (D-pénici11amine’ irradiation lymphoïde tota1e’ échanges plasmatiques) sont encore à éva1uer. Prévention des infections’ a1imentation hyperprotidique’ larmes artificie1les’ protection so1aire’ hydratation cutanée sont des éléments importants du traitement symptomatique à ne pas nég1iger.

Aspects Psychologiques et Psychiatriques Après Traitements par Greffe

  • Auteurs: S. M. CONSOLI ET M. BAUDIN
  • Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
  • Date de publication: septembre 1996

Nous sommes conscients que cet article est relativement ancien; toutefois, il renferme des renseignements qui vous seront sans doute utiles; aussi l’avons-nous laissé en ligne. Par ailleurs, si vous disposiez d’articles plus récents sur le même sujet, n’hésitez pas à nous en faire part afin de demander leur autorisation à leurs auteurs pour une publication en ligne sur ce site



L’attente d’une transplantation d’organe ou d’une greffe de moel1e osseuse, sa réalisation, la haute surveillance médicale qui caractérise les suites opératoires constituent une série d’épreuves qui engagent en profondeur les capacités de résistance physique et morale des patients auxquels ces techniques s’adressent. Les équipes de transplantation ont progressivement pris l’habitude de s’associer le concours de psychiatres et de psychologues, aussi bien pour évaluer la faisabilité d’un tel projet de soin et tenter de prévenir les différents accidents de parcours de type comportemental ou émotionnel, que pour apporter une aide spécifique aux futurs greffés et aux greffés au cours des périodes les plus difficiles du suivi.

L’utilité de la collaboration des psychiatres et psychologues s’étend à l’entourage des greffés et aux équipes soignantes. En effet, la greffe constitue aussi une véritable épreuve pour la famille du patient, qui le plus souvent vient de vivre des angoisses multiples, liées à l’évolution d’une maladie chronique vers la phase terminale. Même éprouvée, cette famille conserve un rôle de premier plan, et sa participation active à la prise en charge du patient mérite d’être soutenue.

Enfin, le psychiatre et le psychologue apportent aussi leur soutien à l’ensemble de l’équipe soignante à l’occasion de réunions d’équipe, visant essentiellement l’expression des difficultés de prise en charge des patients : déception lorsqu’un patient ne répond pas à l’attente générale de l’équipe, hostilité lorsque des patients ne se montrent pas assez coopérants, difficultés à faire le deuil de patients particulièrement investis en cas de décès ou tout simplement lors de leur sortie.

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EVALUATION PSYCHOLOGIQUE AVANT GREFFE

Principaux objectifs de l’evaluation psychologique

L’objectif initial de cette évaluation est de mettre en évidence l’existence de contre-indications psychiatriques à la greffe’ en précisant notamment le risque de non-observance médicamenteuse ultérieure. La non-observance peut alors’ en effet’ constituer une menace vitale immédiate ; dans tous les cas’ elle compromet gravement les efforts déployés jusque-là par l’équipe soignante et par le patient lui-même. Seuls l’alcoolisme récent et la toxicomanie’ qui témoignent d’un jeu avec la mort’ semblent être dissuasifs pour la plupart des équipes. L’évaluation de l’observance antérieure doit être nuancée’ car elle peut être liée à l’échappement itératif aux différentes thérapeutiques proposées’ toutes plus ou moins palliatives. Elle ne saurait donc’ à elle seule’ présager d’une mauvaise observance ultérieure quant à la prise de la ciclosporine. Par contre’ le non-respect des consignes diététiques dans le passé est certainement un élément de pronostic péjoratif.

Les greffes cardiaques et hépatiques se situent souvent dans un contexte d’urgence où le pronostic vital est en jeu. Il n’en est pas tout à fait de même pour les greffes de rein’ puisque reste la possibilité d’attendre en dialyse le meilleur moment psychologique pour pratiquer la greffe. L’existence d’antécédents psychiatriques ne prédit pas forcément une observance défectueuse. La greffe reste possible dans de nombreux cas psychopathologiques : psychose équilibrée’ psychose maniaco-dépressive’ troubles de la personnalité. Le role du psychiatre ne sera pas de mettre à l’écart de tels patients’ mais de prévoir dès l’évaluation une aide adaptée.

Le deuxième temps de cette évaluation consiste à repérer’ au moyen d’un entretien semi-directif’ le fonctionnement psychique actuel et passé du patient’ avec une attention particulière aux capacités d’adaptation du patient face aux événements traumatiques de sa vie (deuils’ maladies antérieures). Chaque fois que possible’ l’entourage du patient’ notamment le conjoint’ mérite d’être rencontré et évalué à son tour’ d’abord dans le but de rassembler le maximum d’informations sur le patient’ sur sa place dans la famille’ ses capacités d’adaptation’ mais surtout pour évaluer la qualité du support que constitue l’entourage et mesurer le degré d’implication de ce dernier dans le projet de greffe. En cas de transplantation d’organe pour un enfant’ il importe d’évaluer l’investissement parental dans ce projet à long terme. Des changements dans les relations familiales ont été mis en évidence’ en particulier lorsqu’il s’agit d’un donneur apparenté.

Peu d’attention a été portée à l’évaluation du donneur’ mais certains la proposent systématiquement’ en particulier en cas de greffe rénale ou de greffe de moelle avec un donneur vivant apparenté : sont ainsi pris en compte la stabilité psychique’ la structure de personnalité’ le degré de motivation du donneur’ l’existence de pressions familiales pour le don.

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Facteurs psychologiques et pronostic vital

Diverses caractéristiques psychologiques relevées lors du bilan avant greffe permettent de prédire la survie des greffés cardiaques à 2 ans de l’intervention’ indépendamment de la gravité de la défaillance cardiaque terminale conduisant à la greffe: un plus grand élan vital’ des relations affectives ou des investissements sociaux stables’ enfin’ et de manière très significative’ la faculté de réprimer l’angoisse de mort. Ce dernier élément souligne la fonction protectrice d’une retenue émotionnelle dans un contexte de menace vitale majeure. L’évaluation de la stabilité du couple’ de la répartition des r6les familiaux’ de l’implication du conjoint dans le projet de la greffe est essentielle’ car de tels éléments semblent’ eux aussi’ comporter une valeur pronostique considérable.

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COMPLICATIONS PSYCHIATRIQUES DES GREFFES

Période prégreffe

Pour la majorité des patients présentant une défaillance organique grave’ la période prégreffe est associée à un déclin physique rapide’ voire à un état d’invalidité totale. Les insuffisants rénaux sous dialyse peuvent’ dans la plupan des cas’ maintenir une insertion socio-professionnelle et une autonomie acceptable. La lourdeur de la réalité vécue et les conséquences directes des défaillances organiques sousjacentes’ des traitements administrés’ expliquent la fréquence des troubles anxio-dépressifs et des psycho-syndromes organiques alors observés. Les troubles anxio-dépressifs nécessitent avant tout’ en tant que troubles de l’adaptation’ un soutien psychologique approprié du patient (voire de son entourage)’ en favorisant la verbalisation mais sunout en renforçant les capacités à _ faire face _ à une réalité mena,cante. Le traitement de l’anxiété et de la dépression peut aussi nécessiter des psychotropes: chez les insuffisants rénaux’ les antidépresseurs sont généralement bien tolérés’ en prenant garde à l’élimination rénale de la plupart des produits ; chez les insuffisants cardiaques’ les antidépresseurs de nouvelle génération seront préférés aux tricycliques classiques’ qui présentent des risques cardiotoxiques.

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Suites de greffe

 TROUBLES ANXIEUX

Ce sont les plus fréquents. Leur survenue est aisément compréhensible dans un contexte de complication postopératoire’ de traitements contraignants ou à l’occasion d’un épisode de rejet. Il impone également de tenir compte d’un _ effet de soupape _ chez des patients qui ont déployé d’énormes efforts pour contrôler leurs émotions en période préopératoire et se permettent plus de spontanéité lorsque le danger commence à s’éloigner.

 TROUBLES DE L’HUMEUR

Egalement fréquents’ ils s’observent la plupan du temps à la sonie de réanimation ou en fin d’hospitalisation’ lorsque les patients se retrouvent dans leur contexte familial. La dépression accompagne souvent un vécu de désillusion: elle peut en effet résulter d’attentes insatisfaites ou de difficultés relationnelles que la greffe n’a pu’ magiquement’ effacer. Par ailleurs’ toute greffe’ même celle dont l’issue est favorable’ implique un travail de deuil inévitable: deuil d’une fonction corporelle ou d’un organe’ dont le greffon vient prendre le relais’ deuil parfois des relations privilégiées qui s’étaient nouées entre le patient et l’équipe soignante (c’est le cas de certains insuffisants rénaux en dialyse)’ deuil aussi du donneur anonyme dont la mort a pu être secrètement souhaitée pour que la greffe puisse avoir lieu.

 CONFUSION MENTALE

Elle est surtout observée chez les transplantés cardiaques’ cardio-pulmonaires et hépatiques dans la période postopératoire immédiate. Elle est nettement moins fréquente depuis la baisse des doses de conicoïdes nécessaires’ grâce à la ciclosporine.

 EPISODE PSYCHOTIQUE AIGU

Il peut survenir plusieurs jours (parfois 2 à 4 semaines) après l’intervention. Les thèmes du délire sont variables’ souvent à type de persécution’ mais il peut s’agir également du déni de l’intervention elle-même ou encore du déni de l’affection causale. Chez le transplanté cardiaque’ la survenue de tels troubles semble plus en rapport avec la longueur du séjour en réanimation (une semaine environ) qu’avec la toxicité de la circulation extracorporelle. Pour une greffe de moelle osseuse’ l’isolement en secteur stérile dure environ 6 semaines. Aux troubles du sommeil’ à la pene des rythmes physiologiques et à l’angoisse de mon présente dans les services de réanimation’ s’ajoute’ dans les services privilégiant la technicité’ une penurbation des contacts interpersonnels’ engendrée par les précautions d’asepsie indispensables chez ces patients immunodéprimés (masques’ casaques’ gants’ etc.). Un cenain nombre de mesures contribuent à prévenir ces décompensations psychotiques : relation médecin-malade plus étroite et plus personnalisée’ tenant compte des éléments de personnalité du patient’ mise en place d’objets provenant de l’univers familier’ lutte contre les troubles du sommeil.

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REPRESENTATION DE LA GREFFE ET DE L’ORGANE GREFFE

Remaniements de l’image du corps

Le plus souvent’ les patients considèrent l’organe transplanté non comme une partie d’eux-mêmes’ mais comme un objet étranger sur lequel ils n’ont aucun droit. De plus’ chaque organe est associé à des représentations imaginaires plus ou moins spécifiques : le c_ur véhicule les émotions’ le foie les humeurs… Chaque patient devra donc progressivement intégrer ce nouveau greffon aux pouvoirs plus ou moins magiques et l’assimiler comme un élément naturel. Toute greffe confronte le patient à la représentation de sa propre mort’ mais aussi à celle d’une mutilation et’ bien souvent’ à celle de la mort même du donneur (à l’exception des greffes de rein et de moelle osseuse avec donneur vivant apparenté). Mutilation et mort sont craintes et conjurées par toute une gamme de mécanismes de défense’ allant du déni massif et de l’adoption d’un discours dénué d’affects de type _ scientifique _ à une subexcitation d’allure maniaque.

Dans notre expérience’ lors des entretiens menés avant et après la greffe’ le contraste entre les attitudes et les paroles du malade et celles de leur partenaire et de leurs enfants est saisissant. Si le patient ne peut tout penser’ tout évoquer’ son entourage aborde très souvent et directement l’angoisse de mort associée à la greffe. Mais la greffe représente aussi la vie : elle est vécue comme un moyen d’effacer la maladie et comme une renaissance. Cenains auteurs ont même parlé de syndrome de Lazare. Des patients ont ainsi pu comparer leur greffon à _ un nouvel enfant _. Les épouses de greffés cardiaques peuvent vivre elles aussi l’attente de la transplantation de leur mari comme une grossesse et la réalisation de la greffe comme une mise au monde.

L’ autre thème qui apparaît très fréquemment après transplantation d’ organe concerne plus précisément le corps du patient’ possédé’ habité par l’esprit du donneur. Le patient peut avoir le sentiment parfois de _ vivre à deux dans le même corps _ ou le fantasme d’une nouvelle jeunesse’ fantasme panagé’ non sans quelque jalousie’ par le conjoint du greffé. L’identité sexuelle du donneur est aussi une source d’interrogations. C’est particulièrement le cas lorsque le donneur est de sexe oppposé et que le receveur craint d’en acquérir les caractéristiques sexuelles. A cette dimension fantasmatique s’ajoutent dans la réalité les modifications corporelles’ liées surtout aux corticoïdes’ à l’aménagement du point de biopsie’ aux cicatrices.

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Dette à l’égard du donneur et de l’équipe de transplantation

Chez les greffés cardiaques, la verbalisation de fantasmes se fait sunout au cours de la période postopératoire : le donneur est évoqué’ ainsi que’ parfois’ la culpabilité du receveur d’avoir souhaité secrètement la mort d’un donneur pour que la transplantation puisse avoir lieu. Il impone d’aider le patient à surmonter un tel mouvement de culpabilité’ sans en étouffer pour autant l’expression’ et de savoir reconnaître dans les élans de gratitude du greffé à l’égard de telle infirmière _ élue _ parmi les autres’ ou de tel médecin ou chirurgien’ considéré comme un _ sauveur_’ la dimension de la dette contractée à l’égard d’un donneur anonyme et de sa famille. De retour chez eux’ certains greffés ont tendance à jouir intensément de leur vie nouvelle avec parfois l’allure d’un véritable déni de l’intervention et de ses conséquences ; d’autres’ au contraire’ entrent avec scrupule dans cette phase’ se surveillant sans cesse’ toujours prêts à revenir à l’hôpital se mettre à l’abri d’une angoisse de mourir qui ne les quitte plus; d’autres’ enfin’ manifestent une attitude de vigilance attentive à l’égard du greffon et de leur santé en général’ témoignant ainsi du respect que leur inspire le cadeau précieux qui leur a été fait.

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READAPTATION SOCIALE ET QUALITE DE VIE DU GREFFE

Les résultats des publications concernant la qualité de vie du transplanté sont globalement encourageants’ tout en tenant compte des différences flagrantes entre le statut du dialysé en attente de transplantation rénale’ et celui des candidats à une transplantation cardiaque’ pulmonaire ou hépatique’ ou en attente de greffe de moelle osseuse. La majorité des greffés se déclare satisfaite de la vie quotidienne. Sont considérés par les patients comme ayant changé de façon significativement positive : l’accomplissement de soi’ la capacité de projection dans le futur’ la perception de soi’ la qualité du support social’ le sens de l’indépendance. Les greffés cardiaques expriment cependant assez fréquemment certains sympt6mes’ qui n’ont que peu d’impact sur leur satisfaction globale d’avoir été greffés’ mais posent tout de même des questions au corps médical : il s’agit de troubles en rapport avec la modification de l’aspect physique (faciès cushingo.ïde’ hirsutisme) et surtout de troubles sexuels (impuissance’ baisse de la libido).

Ces résultats’ tantôt très encourageants’ tantôt plus nuancés’ n’empêchent pas la persistance’ souvent problématique’ d’une forte dépendance médicale’ entretenue par le risque toujours présent d’un nouveau rejet’ d’une nouvelle complication du traitement anti-rejet ou d’une rechute de la maladie iuitiale’ notamment chez les greffés de moelle. Les associations de transplantés jouent un r6le certain’ en aidant les greffés à faire bon usage de leur autonomie retrouvée’ tout en préservant une alliance constructive avec le corps médical.

Toute transplantation oblige le patient à une réflexion sur ses objectifs prioritaires. Certains redécouvrent leur famille’ leurs amis’ de nouveaux centres d’intérêts’ tels que le spon ou les voyages. En contrepartie’ de nombreux greffés se heurtent à la dure épreuve de la réalité’ lorsqu’ils s’efforcent de retrouver leur statut social antérieur : déclassement professionnel’ surprotection de l’entourage’ aussi bien professionnel que familial’ difficulté à souscrire une assurance-vie sont là pour leur rappeler leur différence. Face à de telles difficultés’ certains préferent la préretraite ou l’invalidité.

Les transplantés’ surtout lorsqu’il s’agit d’organes aussi symboliques que le coeur ou le foie entretiennent une fascination dans l’imaginaire collectif qui peut cenes les valoriser’ mais aussi les piéger. Héros malgré eux’ entraînés à témoigner dans les médias sur les prodiges de la médecine moderne ou en faveur des dons d’organe’ nombreux sont ceux qui’ en privé’ expriment leur aspiration secrète à ne plus être regardés comme des êtres surnaturels et à se sentir à nouveau des _ gens comme tout le monde.

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Mécanismes et Expression Clinique de la GVH

-* Auteurs : Dr Stéphane VIGNES, Pr Dominique FARGE
Service de médecine inteme, Hôpital Saint-Louis, Paris

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Points Forts à Comprendre

Les antigènes d’histocompatibilité du donneur sont les principales cibles du rejet de greffe d’organes.

La réaction du greffon contre l’hôte est le mécanisme inverse du rejet d’allogreffe : les antigènes du receveur deviennent la cible des cellules du donneur.

L’IL-2, produite par les Iymphocytes CD4+, est la principale cytokine au cours de la réaction de rejet.

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Les mécanismes immunologiques complexes du rejet d’une allogreffe et de la maladie du greffon contre l’hôte font intervenir les différents éléments du système immunitaire qui concourent au rejet du non-soi par deux processus complémentaires : l’immunité cellulaire, dépendant principalement des cellules T et des cytokines, et l’immunité humorale, médiée par les anticorps produits par les cellules B. Le système immunitaire, dont le rôle est de protéger l’individu contre toute substance étrangère, est caractérisé par sa spécificité pour l’antigène, sa capacité à distinguer les antigènes du soi et du non-soi et enfin par sa mémoire pour permettre une réponse anamnestique plus forte lors de la réintroduction de l’antigène initial. Parmi les nombreuses substances antigéniques faisant l’objet d’un polymorphisme au sein de l’espèce (allotypes), la principale cible du rejet de greffe est l’ensemble des antigènes tissulaires, codés par des gènes exprimés à la surface des membranes cellulaires, définissant les systèmes d’histocompatibilité. Trois principaux systèmes interviennent dans le rejet de greffe:

1) le système des groupes sanguins ABO et Lewis correspond à des molécules tissulaires très fortement antigéniques;
2) le système HLA (Human Leucocyte Antigen) code pour l’identité du soi (HLA classe 1) et le contrôle du rejet du non-soi (HLA classe II);
3) un ensemble d’autres systèmes d’histocompatibilité appelés mineurs qui codent pour des antigènes de transplantation présentés sous forme de peptides en association avec les produits du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) du donneur ou du receveur.

L’expression clinique du rejet d’allogreffe est étroitement liée à la nature de l’organe greffé, à l’intensité du rejet (suraigu, aigu ou chronique) et aux possibilités de manipuler la réponse immunologique du receveur afin d’éviter la réaction de rejet par le receveur en cas de greffe d’organe, ou par le greffon lui-même vis-à-vis de son hôte en cas de greffe de moelle.

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Définitions

 Autogreffe: greffe d’organe ou de tissus lorsque donneur et receveur sont le même individu.

 Greffe syngénique: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur génétiquement identique (jumeaux homozygotes).

 Allogreffe: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur génétiquement différent au sein d’une même espèce.

 Xénogreffe ou hétérogreffe: greffe d’organe ou de tissus d’un donneur à un receveur appartenant à deux espéces animales différentes.

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Principaux éléments du système immunitaire impliqués dans le rejet de greffe et de la maladie du greffon contre l’hôte

Cellules

1. Cellules présentant l’antigène

Les cellules de la lignée monocytes-macrophages, comprenant les monocytes du sang circulant et les macrophages tissulaires, constituent les principales cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T. L’antigène étranger est capté, internalisé, puis dégradé par une action enzymatique. Cette transformation produit des peptides allogéniques, qui sont ensuite exprimés à la surface des monocytes macrophages en association avec les molécules HLA de classe II. Cette étape s’accompagne, entre autres, de la sécrétion de cytokines (Tumor necrosis factor a, interleukine 1, interleukine 6) et d’enzymes (protéases, Iysozyme) par le monocyte-macrophage. D’autres cellules non phagocytaires peuvent intervenir dans la présentation de peptides allogéniques, notamment les cellules dendritiques du thymus et des tissus, les cellules de Langerhans de l’épiderme et des Iymphocytes B.

2. Lymphocytes T

Ils ont un rôle majeur dans la réponse immunitaire cellulaire et agissent directement comme cellules effectrices. Chez l’homme, tous les Iymphocytes T expriment le récepteur CD2, mais la voie majeure d’activation Iymphocytaire T dépend de l’acquisition d’un récepteur TCR (T Cell Receptor) spécifique de l’antigène et couplé au CD3 sous la forme d’un complexe CD3/TCR à la surface cellulaire, qui rend les cellules T immunologiquement fonctionnelles. Le complexe CD3 transmet à 1’intérieur de la cellule un signal d’activation lorsque le TCR est stimulé par l’antigène.

Trente pour cent des Iymphocytes T circulants expriment le récepteur CD8, qui reconnaît les antigènes d’histocompatibilité de classe I. Deux types de lymphocytes T portent le marqueur CD8: les lymphocytes T cytotoxiques exerçant une cytotoxicité directe sur les cellules cibles sans l’intermédiaire d’une cellule présentatrice d’antigènes et les Iymphocytes T suppresseurs qui modulent l’activité des cellules B et T.

Soixante-dix pour cent des Iymphacyles T circulants expriment le marqueur CD4. Ils sont appelés Iymphocytes T auxiliaires ou “helper” et reconnaissent les antigènes d’histocompatibilité de classe II. Ils participent à la transformation des Iymphocytes B en cellules productrices d’anticorps et à la différenciation des cellules T cytotoxiques. On distingue 2 types de sous-populations Iymphocytaires CD4+ selon leur profil de sécrétion de cytokines après stimulation antigénique: 1) les CD4+ Thl sécrètent de l’interleukine 2 (IL-2), de 1’interféron gamma (IFN gamma), activent les macrophages et sont également responsables de l’hypersensibilité retardée; 2) les Iymphocytes CD4+ Th2 secrètent de l’IL-4, de 1’IL-5 et de 1’IL-10, entrament la production d’IgE, la stimulation des éosinophiles et des mastocytes. Les Iymphocytes T CD4+ Thl exercent une action inhibitrice sur les Th2 et réciproquement.

Molécules d’adhésion : les interactions cellulaires font intervenir avec l’adhésion des Iymphocytes T, différents types de cellules: les macrophages, les cellules B avec lesquelles ils coopèrent, et les cellules-cibles d’une réaction de cytotoxicité. Le CD31TCR établit une liaison spécifique avec ces différentes cellules, mais d’autres molécules ou adhésines favorisent l’adhésion en se fixant sur leurs ligands spécifiques: LFA I (Iymphocyte fanction associated antigen) avec ICAM I (inter cellular adhesion molecule), CD2 avec LFA3, CD4 avec HLA II et CD8 avec HLA I.

Les molécules d’adhésion.
Les adhésines augmentent la liaison
du récepteur des cellules T à l’antigène :

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3. Lymphocytes B

Les Iymphocytes B matures expriment à leur surface des immunoglobulines IgM ou IgD, qui jouent le rôle de récepteurs spécifiques de l’antigène, et différents marqueurs de surface, dont les molécules HLA de classe I et de classe II. Après stimulation antigénique, ils proliferent en présence d’IL-4, puis se différencient en plasmocytes en présence d’IL-6. Le plasmocyte sécrète initialement des immunoglobulines de type M, de même spécificité que l’IgM de surface exprimée par le Iymphocyte B, puis lors d’une seconde stimulation antigénique (réponse secondaire) des IgG ou d’autres immunoglobulines d’isotype différent (IgA ou E) exprimant la même région variable qui caractérise la reconnaissance de l’antigène.

4. Cellules NK (natural killer) et cellules K (killer)

Les cellules NK représentent environ 2 % des lymphocytes périphériques circulants. Non restreintes par le système majeur d’histocompatibilité, elles n’adhèrent pas et ne phagocytent pas, mais peuvent reconna~tre par leur récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines, différentes cellules cibles recouvertes d’anticorps. Leur cytotoxicité correspond alors au phénomène de cytotoxicité dépendante des anticorps (ADCC: antibody dependent cellular cytotoxicity), à médiation cellulaire en l’absence de complément. Ces cellules sont alors appelées cellules K.

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Cytokines

Les cytokines, glycoprotéines solubles, sont sécrétées par certaines sous-populations Iymphocytaires T et par les monocytes. Elles agissent à distance lors d’une réaction inflammatoire mais surtout permettent l’activation des cellules du système immunitaire (lymphocytes B, T, macrophages), des cellules responsables des réponses cytotoxiques et de celles liées à l’hypersensibilité retardée.

 L’interleukine 1(IL-1), sécrétée par les monocytesmacrophages, est la première cytokine intervenant dans la maturation et l’activation des Iymphocytes B et T après contact antigénique et contrôle l’induction des récepteurs de 1’IL-2.

 L’interleukine 2 (IL-2) est au centre de la réaction de rejet de greffe et représente la cible de plusieurs traitements immunosuppresseurs (ciclosporine, anticorps monoclonaux). Elle est produite par les Iymphocytes T CD4+ Thl après stimulation antigénique en présence d’IL-1. L’IL-2 n’agit que sur les Iymphocytes T activés exprimant un récepteur de haute affinité pour cette cytokine (IL-2 R). Elle stimule leur prolifération, ainsi que la production de cytokines par les lymphocytes T CD4+ et la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+. Elle est indispensable à l’expression de l’hypersensibilité retardée. Elle stimule également la prolifération des Iymphocytes B et la production d’immunoglobulines.

 L’interleukine 4 (IL-4) synthétisée par les Iymphocytes T CD4+ Th2, agit sur la prolifération des Iymphocytes B, la production d’immunoglobulines et induit l’expression des antigènes de classe II. L’IL-4 peut également agir sur les macrophages en augmentant leur cytotoxicité.

 L’interleukine 6 (IL-6) synthétisée par les monocytesmacrophages et les Iymphocytes B et T, induit la prolifération des Iymphocytes B et la différenciation en plasmocytes avec production d’immunoglobulines. Elle active les Iymphocytes T, induit la différenciation des Iymphocytes cytotoxiques et des monocytes en macrophages avec augmentation de la phagocytose.

 L’interféron Gamma (IFN y), produit par les Iymphocytes T activés, est un puissant activateur des macrophages. Il augmente l’expression des molécules de classe II à la surface des macrophages et des Iymphocytes B. Il augmente également l’activité des Iymphocytes cytotoxiques et des cellules NK ainsi que sa propre synthèse.

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Cellules productrices des cytokines
et principales actions

Cytokines Cellules sécrétrices Actions principales
IL-1 Lymphocytes B et T Macrophages Prolifération des lymphocytes T activés par l’antigène
IL-2 Lymphocytes T CD4+ Prolifération des lymphocytes T4 Différenciation en lymphocytes cytotoxiques
IL-4 Lymphocytes T CD4+ Prolifération des lymphocytes B Augmentation de l’expression du HLA II à la surface des LB
IL-6 Monocytes Macrophages Différenciation en lymphocytes cytotoxiques, différenciation des lymphocytes B en plasmocytes
IFN gamma Lymphocytes T activés Augmentation de l’expression du HLA de classe II à la surface des macrophages et des lymphocytes B
TNF alpha Monocytes Macrophages Lymphocytes T Activation et chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles

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Antigènes exprimés par les cellules du greffon

Trois groupes d’antigènes exprimés en abondance à la surface des membranes cellulaires sont impliqués dans les mécanismes immunologiques du rejet de greffe.

1. Antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH ou HLA)

Les gènes codant les antigènes d’histocompatibilité, qui interviennent dans l’identité du soi (HLA classe I) et le contrôle du rejet du non soi ou régulation de la réponse immune (HLA classe II), sont situés sur le bras court du chromosome 6 et réunis dans le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) découvert par Jean Dausset en 1958. Le typage HLA d’un individu, initialement par technique sérologique ou de microlymphotoxicité et maintenant par biologie moléculaire, permet de définir les produits géniques issus de chaque chromosome parental et donc ses 2 haplotypes. Les antigènes HLA de classe I, sont la cible de la Iymphototoxicité due aux cellules T CD8+. Les antigènes HLA de classe II, qui présentent l’antigène aux cellules T CD4+, induisent la transformation blastique des cellules T dans la réaction Iymphocytaire mixte.

Les antigènes HLA de classe I sont constitués de 2 chaînes polypeptidiques: une chaîne lourde de 45 kDa, codée dans le CMH, qui porte la variabilité et est associée de facon non covalente à une chaîne légère, codée en dehors du CMH (chromosome 5), identique pour toutes les molécules: la ß2 microglobuline. Les antigènes HLA A et B sont les principaux antigènes HLA de classe I et correspondent aux produits des 2 locus majeurs de classe I du CMH: HLA A et HLA B. Il existe un troisième locus de classe I, HLA C, situé entre HLA A et B. Les antigènes HLA C sont moins immunogéniques et, en pratique, ont une importance moindre dans les typages tissulaires réalisés. Les antigènes HLA de classe I sont exprimés par toutes les cellules nucléées de l’organisme. Les cellules lymphoides expriment beaucoup plus d’antigènes HLA de classe I que les cellules parenchymateuses. À ce jour, plus de 120 allèles de HLA classe I ont été mis en évidence. De nouveaux gènes appartenant au système HLA classe I ont été récemment mis en évidence: E, F, G, H, J et pourraient avoir un rôle dans le rejet de greffe. Les antigènes HLA de classe II sont des glycoprotéines transmembranaires, hétérodimériques comportant une chaîne a et une chaîne ß associées de manière non covalente. La région du CMH codant les antigènes de classe II, appelée HLA D, est subdivisée en 3 sous-régions: HLA DP, DQ et DR. Les antigènes HLA de classe II sont exprimés par certains types cellulaires seulement: Iymphocytes B, macrophages, cellules endothéliales et cellules dendritiques. À ce jour, plus de 150 allèles ont été mis en évidence. L’expression des antigènes HLA, notamment de classe II, est augmentée pendant le rejet. Les infections virales associées à un rejet jouent le rôle d’inducteur puissant pour l’expression des antigènes HLA par l’intermédiaire d’une sécrétion d’IFN gamma.

2. Antigènes des groupes sanguins

Système ABO: les antigènes de groupes sanguins érythrocytaires ABO sont de puissants antigènes de transplantation. Le locus ABO a 3 allèles A, B et O : gènes A et B codominants, gène O récessif avec 4 génotypes possibles (A, B, AB, O). Les antigènes A et B sont présents sur les hématies, mais aussi sur certaines cellules épithéliales et endothéliales. Des anticorps anti-A ou anti-B immuns, encore appelés allo-anticorps, peuvent apparaître à la suite d’une immunisation (grossesse, transfusions). La compatibilité dans le système ABO doit être rigoureusement respectée pour toute transplantation d’organe.

Autres systèmes antigéniques des groupes sanguins: de nombreux autres alloantigènes sont portés par les globules rouges notamment antigène Rhésus, antigènes des groupes Kell, Duffy et Kidd. À la différence des antigènes A et B, il n’existe pas d’anticorps naturels contre ces autres systèmes antigéniques érythrocytaires, qui peuvent être néanmoins responsables d’allo-immunisation. En pratique, la compatibilité dans tous ces autres systèmes antigéniques des groupes sanguins n’est pas requise pour réaliser une transplantation d’organe.

3. Antigènes mineurs d’histocompatibilité

Le rôle de certains antigènes indépendants du CMH et du système ABO dans le rejet des greffes est démontré par la survenue de rejet chez des receveurs d’allogreffe HLA identiques. La nature des antigènes mineurs d’histocompatibilité est encore mal connue. Il s’agit principalement d’antigènes exprimés par les cellules endothéliales vasculaires et par les monocytes du donneur. Les cellules endothéliales qui expriment les antigènes de classe I et II, les antigènes du système ABO sont des cibles privilégiées des réactions de rejet. Le rôle des antigènes mineurs d’histocompatibilité est variable selon l’organe greffé. L’antigène érythrocytaire Lewis et des antigènes mâles, codés par le chromosome Y, pourraient être impliqués dans le rejet de greffe d’organe et dans la maladie du greffon contre l’hôte.

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Mécanisme du rejet de greffe

L’étape initiale majeure de la réaction de rejet est la reconnaissance des antigènes étrangers du greffon par les éléments du système immunitaire après présentation par les cellules présentatrices d’antigènes aux lymphocytes T CD4+ qui permet alors l’activation en cascade et la différenciation des différentes cellules du système immunitaire. L’importance relative des différents mécanismes effecteurs du rejet est difficile à apprécier, mais tous concourent à l’apparition des lésions histologiques caractéristiques du rejet d’allogreffe.

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Anticorps et complément : mécanisme humoral

Les anticorps présents chez le receveur se fixent sur un antigène du greffon. Le complexe antigène-anticorps active le système du complément, avec afflux et activation des polynucléaires neutrophiles et des macrophages, aboutissant à la Iyse cellulaire qui représente l’étape finale. Ce mécanisme explique le rejet vasculaire suraigu. Les anticorps préformés après sensibilisation préalable aux alloantigènes (notamment HLA de classe I et groupes sanguin A, B, O) sont détectés par la positivité du cross match avant la transplantation (sérum du receveur mis en présence avec les Iymphocytes B et T du donneur) qui contre-indique la greffe.

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Cellules T cytotoxiques

Les cellules T CD8+, en collaboration avec les cellules T CD4+ qui sécrètent de l’IL-2, détruisent les cellules du greffon par reconnaissance des antigènes HLA de classe I (ou parfois de classe II), après contact, synthèse de perforine et Iyse de la membrane de la cellule-cible, ou bien par induction d’une apoptose (mort cellulaire programmée). Ce type de rejet, fréquent, avec infiltration du greffon par des cellules mononucléées, notamment des cellules T activées, peut entraîner une fibrose mutilante.

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Cytotoxicité dépendante des anticorps: ADCC

Les cellules NK sont en nombre très important dans le greffon au cours des réactions de rejet. Les cellules K du receveur se fixent, par l’intermédiaire de leur récepteur du fragment Fc, sur les cellules du greffon recouvertes d’anticorps et entraînent leur Iyse sans intervention du complément. Ce mécanisme pourrait être mis en jeu dans les lésions de vascularite observées au cours du rejet chronique.

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Hypersensibilité retardée

Les Iymphocytes CD4+ reconnaissant les antigènes HLA de classe II du greffon permettent de recruter et d’activer des macrophages. Ces derniers libèrent des enzymes Iysosomiales et entraînent la Iyse de la cellule cible du greffon. Peu de Iymphocytes T sont nécessaires pour recruter un grand nombre de macrophages et entraîner des dégâts cellulaires importants.

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Expression clinique du rejet d’allogreffe d’organe

Le rejet est un phénomène constant, sans périodicité, dont le diagnostic est avant tout histologique. L’expression clinique du rejet de greffe varie selon des facteurs génétiques et la nature de l’organe transplanté.

GVH cutanée chronique
(forme lichénienne)
GVH cutanée chronique
(forme scléreuse)



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Rejet suraigu

Il se manifeste dans les heures qui suivent le rétablissement de la continuité vasculaire par un infarctus du transplant, parfois associé à une coagulopathie de consommation. Des rejets suraigus peuvent survenir en l’absence d’anticorps préformés détectés par le cross match.

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Rejet aigu

Il survient à partir du 4e jour après la greffe et se traduit par des signes généraux, fonctionnels et biologiques qui varient selon l’organe transplanté.

1. Après transplantation rénale

Le rejet aigu précoce plus fréquent au cours des premiers mois peut associer: fièvre, augmentation du volume ou de la sensibilité du greffon, prise de poids avec chute de la diurèse, apparition ou majoration d’une hypertension artérielle. Biologiquement, apparaissent une insuffisance rénale, une baisse de la natriurèse et parfois une protéinurie. La biopsie rénale affirme le diagnostic et apprécie la gravité et l’étendue des lésions.

2. Après transplantation cardiaque

Le rejet aigu, plus fréquent dans les 6 premiers mois, est le plus souvent asymptomatique diagnostiqué par la surveillance échographique (diminution de la contractilité segmentaire ou globale) et histologique systématiques. Les signes cliniques ou électriques, beaucoup trop tardifs, témoignent d’un rejet aigu gravissime. La biopsie endomyocardique permet d’affirmer le diagnostic et de classer le rejet selon sa gravité histologique.

3. Après transplantation pulmonaire

Le rejet reste souvent asymptomatique et est diagnostiqué par la surveillance systématique clinique, spirométrique (baisse du peak-flow et les débits distaux) et radiologique (infiltrats interstitiels parfois seulement visibles au scanner). Les biopsies transbronchiques avec lavage bronchio-alvéolaire permettent de différencier l’infection du rejet, qui peuvent coexister, et d’apprécier la sévérité histologique des lésions.

4. Après transplantation hépatique

Le rejet aigu peut être asymptomatique ou se traduire cliniquement par une asthénie, une fièvre, une hépatomégalie, une ascite ou un ictère. Souvent, seules des anomalies biologiques isolées, cholestase ou cytolyse, motivent la biopsie qui va confirmer la diagnostic.

5. Après transplantation pancréatique

La survenue du rejet pose un problème diagnostique en l’absence de marqueur précoce du rejet du pancréas endocrine. En cas de greffe combinée rein-pancréas, l’élévation de la créatininémie est considérée comme le marqueur le plus fiable du rejet pancréatique. La biopsie à l’aiguille, délicate techniquement et non dénuée de risques, reste d’interprétation difficile.

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Rejet chronique

Le rejet chronique, d’étiologie multiple mais avant tout immunologique, est responsable d’une altération progressive et irréversible de la fonction du greffon. Histologiquement, il réalise une vasculopathie chronique spécifique de l’organe greffé, essentiellement fibrosante et proliférante. Les lésions d’artériosclérose accélérée du greffon diffèrent de celles de l’athérome classique, car elles sont diffuses et circonférentielles, avec hyperplasie concentrique de l’intima, respectant la limitante élastique interne et d’évolution rapide en quelques mois.

La symptomatologie du rejet chronique varie selon l’organe greffé. Après transplantation rénale, il se traduit par une insuffisance rénale lentement progressive et une hypertension artérielle parfois associées à une protéinurie. Après transplantation cardiaque, se développe une coronaropathie chronique indolore, car l’angor est asymptomatique sur un coeur dénervé. L’apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque est très tardive. Après transplantation pulmonaire, apparaissent des lésions de bronchiolite oblitérante avec symptômes d’insuffisance respiratoire chronique (dyspnée, surinfection). Après transplantation hépatique, le rejet chronique se traduit par une cholestase biologique isolée, puis par un ictère progressif évoluant vers une insuffisance hépatocellulaire. Après transplantation pancréatique, réapparaissent une insulinodépendance et (ou) une insuffisance rénale en cas de transplantation rein-pancréas.

Dans tous les cas, le seul traitement du rejet chronique est la retransplantation avec un risque de récidive accrue sur le deuxième greffon. Le meilleur traitement est avant tout préventif par le diagnostic et le traitement précoces des épisodes de rejet aigus et la lutte contre les autres facteurs de risque de la maladie athéromateuse (voir: “pour approfondir” à la fin de ce document).

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Mécanismes et expression clinique de la maladie du greffon contre l’hôte

Lorsque le receveur est incapable de rejeter une greffe allogénique, par déficit immunitaire pathologique ou consécutif à l’immunosuppression, et si le greffon contient des lymphocytes T, ces derniers peuvent reconnaître les antigènes du receveur et induire une réaction du greffon contre l’hôte (GVHD: graft versus host disease). La GVHD nécessite :
1) une différence d’histocompatibilité entre donneur et receveur;
2) la présence de cellules immunocompétentes dans le greffon capables de réagir contre les antigènes d’histocompatibilité de l’hôte
3) une impossibilité du receveur de rejeter la greffe.

Les mécanismes immunologiques sont incomplètement connus, mais la GVHD est liée à l’activation des lymphocytes T matures du greffon (donneur) qui reconnaissent les antigènes majeurs et mineurs différents du système HLA du receveur. L’activité cytotoxique est, soit directe par les Iymphocytes CD8+, soit indirecte par le recrutement d’autres cellules effectrices et la sécrétion de cytokines (IFN gamma, IL-1, TNF). Certains agents microbiens, notamment à partir de la flore digestive, pourraient avoir une antigénicité croisée avec des alloantigènes de l’hôte ou causer une activation non spécifique des macrophages ou des cellules présentatrices d’antigènes.

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GVHD aiguë

Elle survient généralement dans les 100 jours suivant la greffe, la plupart du temps entre 2 et 5 semaines, avec une fréquence de 30 à 70 % selon la greffe considérée malgré le traitement préventif. Les trois organes cibles sont: la peau, le foie et le tube digestif. La GVHD aiguë est classée en 4 grades de gravité croissante, selon le degré d’atteinte des 3 organes-cibles et avec altération plus ou moins marquée de l’état général: grades I et II de pronostic favorable, grade III de pronostic réservé, grade IV presque toujours mortel.

Score clinique de sévérité de l’atteinte des
organes-cibles au cours de la GVHD aiguë

 Peau

Sévérité Peau
+ Eruption < 25% Surface Corporelle
++ Eruption 25-50% Surface Corporelle
+++ Eruption généralisée
++++ Epidermolyse bulleuse

 Foie

Sévérité Foie
+ Bilirubine : 10-30 mg/l
++ Bilirubine : 30-60 mg/l
+++ Bilirubine : 60-150 mg/l
++++ Bilirubine : > 150 mg/l

 Tube digestif

Sévérité Tube Digestif
+ Diarrhée > 500 ml/24h
++ Diarrhée > 1000 ml/24h
+++ Diarrhée > 1500 ml/24h
++++ Douleurs abdominales sévères ou hémorragies

Grades de sévérité de la GVHD aiguë

Grade Peau Foie Tube Digestif Altération de l’état général
I + à ++ 0 0 0
II + à +++ + + Discrète
III ++ à +++ > ++ > ++ Marquée
IV >=++ >=++ >=++ Sévère

1. Peau

Il s’agit d’une éruption maculopapuleuse, prurigineuse, inflammatoire, d’évolution fluctuante, touchant le visage, la paume des mains et la plante des pieds, douloureuse dans les deux derniers territoires. Elle peut s’étendre au tronc, à la racine des membres puis à l’ensemble du tégument. Toutes les formes sont possibles depuis l’éruption localisée jusqu’au syndrome de Lyell. Les muqueuses peuvent être atteintes (conjonctive, organes génitaux externes). Le diagnostic de certitude est histologique: foyers de nécrose, vacuolisation des cellules basales de l’épiderme, oedème et infiltration du sous-épiderme et habituellement mais inconstamment en immunomarquage, des Iymphocytes T CD8+.

2. Tube digestif

L’atteinte du tube digestif est souvent retardée. Elle s’exprime typiquement par une diarrhée à quantifier, avec douleurs abdominales et vomissements. Des hémorragies digestives sont possibles. En cas d’atteinte colique basse, un syndrome rectal peut être au premier plan. Les biopsies, rarement indiquées, peuvent révéler une atrophie villositaire, une destruction des cryptes intestinales et une infiltration Iymphocytaire de la lamina propria.

3. Foie

L’atteinte hépatique se traduit par un ictère d’intensité variable, avec cytolyse initiale régressant progressivement alors que se développe une cholestase sans insuffisance hépatocellulaire. L’histologie retrouve des foyers de nécrose éosinophile, une destruction des canaux biliaires, une hypertrophie des cellules de Küpffer et des infiltrats lymphocytaires péribiliaires. Elle est indispensable au pronostic et guide le traitement.

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GVHD chronique

Par définition, la GHVD chronique, généralement mais non constamment précédée par une GVHD aiguë, apparaît plus de 100 jours après la greffe, mais ses manifestations peuvent être plus précoces. Elle survient chez environ 50 % des patients et atteint, à des degrés variables, la peau, les muqueuses et le foie. Elle est classée en formes limitées [peau et (ou) maladies hépatiques] ou extensives. La symptomatologie de la GVHD chronique évoque certaines maladies systémiques, dites “auto-immunes” (sclérodermie, syndrome de Gougerot-Sjögren ou cirrhose biliaire primitive). La GVHD chronique entraîne la persistance d’un déficit immunitaire responsable d’infections tardives potentiellement mortelles (infections à CMV, aspergillose).

1. Peau et muqueuses

L’atteinte cutanée est quasi constante avec des zones d’hyper ou d’hypopigmentation, planes (type lichen plan) ou associées à des papules, avec des formes lichéniennes ou scléreuses. Il peut s’agir d’une éruption érythémateuse diffuse avec desquamation survenant après exposition solaire, sur un territoire irradié ou sur des lésions infectieuses (zona). L’atteinte muqueuse entraîne un syndrome sec buccal et oculaire de type syndrome de Gougerot-Sjögren. Histologiquement, existent une nécrose épithéliale, un infiltrat mononucléé riche en cellules CD8+ et une fibrose épithéliale et sous-épithéliale.


2. Foie

L’atteinte hépatique, très fréquente (95 % des cas), se traduit par une cytolyse hépatique d’intensité variable et une cholestase parfois responsable d’un ictère. Elle peut mimer une cirrhose biliaire primitive. Le diagnostic est surtout histologique: atteinte des canaux biliaires majeure avec parfois leur destruction complète, infiltrats inflammatoires péribiliaires avec différenciation plasmocytaire et destruction hépatocytaire au contact des lymphocytes.

3. Autres manifestations

La GVHD chronique s’accompagne de l’apparition d’autoanticorps dans 10 à 60 % des cas: anticorps antinucléaires, anticorps anti-DNA et anti-muscle lisse, plus récemment anticorps anticytosquelette et antinucléolaires. Des tableaux évolués peuvent être observés avec différentes atteintes évocatrices d’une maladie systématique proche de la sclérodermie. L’atteinte oculaire, parfois asymptomatique dépistée par le test de Shirmer, est caractérisée par une kérato-conjonctivite sèche avec irritation et photophobie. L’atteinte pulmonaire grave réalise un tableau de bronchiolite oblitérante avec pneumopathie obstructive résistante aux bronchodilatateurs, qui assombrit le pronostic vital. L’atteinte digestive est rare au cours de la GVHD chronique, mais peut entrâîner des troubles de la motricité oesophagienne. Des neuropathies périphériques, polymyosites voire myasthénies sont possibles. Les arthropathies sont secondaires aux rétractions tendineuses et à l’amyotrophie d’origine mixte, spécifique lice à la GVHD, et cortisonique.


Points Forts à Retenir

Les manifestations cliniques du rejet d’allogreffe sont tardives après transplantations d’organes et le diagnostic de rejet aigu repose avant tout sur l’histologie du greffon.

Dans la forme aiguë de la GVHD, les organes cibles sont : la peau, le foie et le tube digestif.

Dans la forme chronique de la GVHD, les organes-cibles principaux sont la peau et le foie. Les manifestations cliniques et biologiques peuvent prendre l’aspect de maladies systémiques telles qu’un syndrome de Gougerot-Sjögren, une sclérodermie ou une cirrhose biliaire primitive.

Pour approfondir…

“Principe de traitement du rejet aigu du greffon après transplantation d’organe”

Il dépend de la sévérité et de la nature de l’organe transplanté et repose classiquement sur une corticothérapie à forte dose en bolus intraveineux pendant 3 jours. L’efficacité du traitement est jugée rapidement sur la régression des signes cliniques ou biologiques, échograpaiques ou radiologiques et (ou) sur les résultats d’une biopsie de contrôle. En cas d’échec, un traitement immunosuppresseur plus important par répétition des bolus de corticoïdes intraveineux seuls ou associés à une cure de 3 à 10 jours de sérum anti-lymphocytaire poly ou monoclonal, parfois suivi d’une augmentation de la corticothérapie per os à la dose de 1 mg/kg par jour avec décroissance secondaire, permet en règle générale de contrôler le rejet. Les rejets suraigus irréversibles sont extrêmement rares et surviennent soit très précocement soit en cas de retard diagnostique. La prévention du rejet aigu repose sur le maintien du traitement immunosuppresseur de fond et l’acquisition progressive d’une tolérance du greffon.