-* Auteurs:F. LIOTE et D. FARGE
- Ouvrage: Traité de Médecine (3ème édition), éd. Flammarion
- Date de publication: septembre 1996
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- Perte osseuse et ostheopathie fracturaire
Les complications ostéo-articulaires après greffe sont avant tout iatrogènes, secondaires aux traitements immunosuppresseurs. Elles sont aussi liées à la survenue de lésions dégénératives classiques qui s’observent à la faveur de la durée de vie obtenue après greffe. Nombreuses et fréquentes, ces complications, dont le traitement est parfois difficile en raison des interactions médicamenteuses, altèrent la qualité de vie des malades.
PERTE OSSEUSE ET OSTEOPATHIE FRACTURAIRE
Les manifestations osseuses observées chez les greffés relèvent de la maladie initiale et de l’état osseux avant greffe, et aussi de la thérapeutique instaurée. L’ostéoporose cortisonique est la principale composante de cette atteinte osseuse.
Mécanismes et causes de la perte osseuse
Etat osseux avant greffe
Avant greffe, de nombreux malades ont déjà une perte osseuse qui dépend de l’âge du patient, de l’organe défaillant, de la durée d’insuffisance viscérale (notamment insuffisance rénale chronique et hépatocellulaire) et d’immobilisation prolongée, de la maladie causale (différence de perte osseuse selon les hépatopathies) et des traitements administrés (glucocorticoïdes et diurétiques). Des états carentiels peuvent s’installer chez certains malades, en particulier en vitamine D, du fait de l’alitement et du mauvais état fonctionnel ou de malabsorption secondaire aux cirrhoses (ostéodystrophie hépatique).
Ostéoporose cortisonique
La sévérité des lésions n’est pas liée au choix du dérivé cortisonique, mais est proportionnelle à son pouvoir antiinflammatoire et à la dose utilisée. Une dose supérieure à 7,5 ou l0 mg/j de prednisone entrame une perte osseuse trabéculaire chez la plupart des malades. Cet effet est reconnu chez la femme après la ménopause et chez l’homme à tout âge. Sa pathogénie apparaît multifactorielle. Les glucocorticoïdes ont une action osseuse directe, qui associe une inhibition de la fonction ostéoblastique dont témoigne la diminution précoce de l’ostéocalcine circulante, une augmentation de la sensibilité de l’os à la PTH et au l-25 (OH)2 vitamine D3, et une stimulation de l’activité ostéoclastique par l’intermédiaire de l’hyperparathyroïdie secondaire. Ils agissent aussi indirectement sur l’os par leurs effets systémiques et entrament une diminution de la fonction gonadique, une diminution de l’absorption intestinale et une augmentation de l’excrétion rénale du calcium avec hyperparathyroidie secondaire. À cela s’ajoute une réduction de la masse musculaire qui diminue la trophicité osseuse.
Déminéralisation osseuse
L’absorptiométrie biphotonique aux rayons X permet au mieux la mesure de la densité minérale osseuse en divers sites : rachis lombaire de face (vertèbres L2 à L4), col fémoral et triangle de Ward. La perte osseuse trabéculaire est le plus souvent rapide et précoce durant les 6 premiers mois. Son intensité et sa fréquence dépendent des facteurs classiques de la perte osseuse (ménopause, doses initiales de cortisoniques) et aussi de l’organe transplanté. Secondairement, la perte osseuse trabéculaire est inconstante, voire remplacée par un gain de masse osseuse. Ainsi, après transplantation rénale ou cardiaque, la perte osseuse spontanée se poursuit selon un rythme plus lent. À l’inverse après transplantation hépatique, cette seconde phase dépend de la pathologie initiale : les cirrhoses biliaires et les cholangites sclérosantes primitives s’accompagnent souvent d’un retour à la masse osseuse initiale, voire d’un gain supérieur aux valeurs initiales, alors que les hépatites chroniques continuent à perdre de l’os, en particulier si les malades ont reçu une corticothérapie générale avant la greffe. La perte osseuse corticale régresse souvent en particulier après guérison de l’hyperparathyroidie par la greffe rénale.
Fractures chez le transplanté
Les fractures diversement estimées selon les séries, peuvent toucher 25 p. l00 des patients. 1l s’agit, par fréquence décroissante, de tassements vertébraux, de fractures du cadre obturateur, des côtes ou du col fémoral. L’aspect radiologique est celui d’une hypertransparence globale des corps vertébraux, associée à des tassements vertébraux. Les plateaux vertébraux ont parfois un aspect condensé et hypertrophique, rappelant celui de cals fracturaires qui serait, selon certains auteurs, particulier à l’ostéoporose cortisonique. Ces tassements peuvent faire discuter une localisation osseuse secondaire d’une néoplasie due aux immunosuppresseurs.
Traitement
Les traitements préventif et curatif luttent contre la résorption osseuse et stimulent l’ostéoformation selon 3 modalités.
Mesures générales
Kinésithérapie et gymnastique actives sont indispensables à la trophicité musculaire et osseuse. L’immobilisation majore la résorption osseuse et doit être évitée. En cas d’immobilisation complète, un traitement antiostéoclastique par calcitonine injectable à la posologie de 50 à l0O Ul/j est indiqué pendant cette période. Le maintien d’un état nutritionnel satisfaisant avant et après greffe, la réduction des apports salés et des diurétiques qui ont un effet hypercalciuriant et des chélateurs du phosphore (gels d’hydroxydes d’aluminium et de magnésium) qui favorisent l’hyperparathyroidie complètent ces mesures générales.
Modalités de la corticothérapie
Il est recommandé de réduire la corticothérapie jusqu’à la dose minimale efficace, si possible en dessous de l0 mg/j, et d’utiliser de préférence des glucocorticoïdes à demi-vie courte comme la prednisone. Le déflazacort, avec ses effets secondaires, en particulier osseux moindres, après transplantation cardiaque et rénale, a pu être utilisé sans risque de rejet en remplacement ou en relais de la prednisone; l’équivalence de dose est de l,5 mg de déflazacort pour l mg de prednisone. Les risques osseux des bolus de méthylprednisolone selon les doses cumulées restent à évaluer.
Traitement à visée osseuse
Préventivement, chez la femme ménopausée depuis moins de 5 ans, il est logique en l’absence de contre- indication, de prescrire une oestrogénothérapie substitutive par des molécules naturelles en association éventuelle à un progestatif sous surveillance gynécologique. L’apport de l à l,5 g de calcium-élément par jour, sous la forme d’un composé pauvre en sodium et en glucose, assure la supplémentation calcique : il a été montré que l g de calcium-élément par jour réduit l’excrétion urinaire d’hydroxyproline, témoin de la résorption osseuse. L’adjonction systématique d’une supplémentation vitaminique D est souhaitable selon les besoins physiologiques de 400 Ul/j, avec une surveillance indispensable de la calcémie pour ne pas méconnaître un surdosage. L’administration de fluor comme stimulant de l’ostéoformation ou d’un bisphosphonate à visée antiostéoclastique peut être envisagée selon la fonction rénale et leur tolérance. Grâce à la densitométrie osseuse, les sujets à risque fracturaire dont le contenu minéral osseux vertébral est proche du seuil de fracture pourraient particulièrement bénéficier de ces traitements.
En cas de tassement vertébral, il est indiqué d’utiliser comme traitement curatif les traitements de l’ostéoporose : le fluor, disponible sous 2 formes galéniques : le fluorure de sodium (25 à 50 mg/j) et le monofluorophosphate disodique associé au carbonate de calcium (l00 à 200 mg/j), ou un bisphosphonate comme l’ étidronate (400 mg) administré de fa ,con séquentielle l4jours tous les 3 mois. La supplémentation calcique est indispensable au cours de ces traitements dontla durée pourrait être de 2 à 3 ans comme pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique. Les posologies de fluor sont adaptées à la fonction rénale et à la fluorémie. Le choix peut être guidé par le degré d’insuffisance rénale, les paramètres biochimiques du remodelage osseux si le facteur de résorption osseuse paraît prédominant ou si la stimulation ostéoblastique est déjà présente (taux élevé d’ostéocalcine). Toutefois, les conditions d’emploi du fluor ou des bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose cortisonique du greffé sont à préciser.
OSTEONECROSES ASEPTIQUES
Les ostéonécroses aseptiques épiphysaires (ONA) sont une complication osseuse moins fréquente depuis l’introduction de la ciclosporine A après greffe, qui a permis de réduire les doses initiales de cortisoniques nécessaires. Elles s’observent en moyenne chez 5 à 20 p. l00 des transplantés rénaux, chez l0 à l8 p. l00 des transplantés cardiaques, chez moins de 5 p. l00 des transplantés pulmonaires, chez 4 à l9 p. l00 des transplantés hépatiques et chez l0 p. l00 de greffés de moelle. Chez les transplantés rénaux et hépatiques, plus de la moitié d’entre elles surviennent au cours de la première année. Leur fréquence n’apparaît influencée ni par l’origine du greffon, ni par le type de néphropathie initiale, le temps passé en hémodialyse ou l’existence d’une hyperparathyroïdie. Ces ostéonécroses sont favorisées avant tout par la corticothérapie générale, par certaines hépatites chroniques actives; la sévérité de la GVH est le facteur de risque des greffés de moelle. Quelle que soit la greffe, la dose cumulative de glucocorticoïdes apparaît un facteur de risque moins important que leur mode d’administration : la répétition des bolus et/ou la corticothérapie prolongée per os supérieure à 40 mg/j favoriseraient la constitution des ONA.
Souvent révélées par des douleurs articulaires de rythme mécanique ou spontanées, elles peuvent être symptomatiques, de découverte radiologique sur les clichés systématiques du bassin ou du thorax. Les nécroses épiphysaires du greffé sont multifocales et bilatérales, prédominant aux zones portantes, notamment par ordre de fréquence décroissante : les têtes fémorales, les condyles fémoraux (enfant), les astragales. Ces ostéonécroses peuvent se compliquer d’arthrose secondaire, essentiellement lorsqu’elles siègent aux têtes fémorales.
Radiographies articulaires
Sans préparation et comparatives, elles sont normales au début. Elles sont effectuées à la recherche d’une perte de la sphéricité de l’épiphyse ou d’un simple méplat, d’une image de dissection osseuse en coquille d’oeuf, ou d’opacités intracapitales. En l’absence d’anomalie radiologique, la suspicion d’ostéonécrose aseptique doit être étayée rapidement par :
a) la scintigraphie osseuse, qui montre une hyperfixation précoce du traceur sur les zones nécrosées et permet la recherche d’autres localisations;
b)surtout par l’imagerie en résonance magnétique nucléaire (IRM) qui permet aussi un diagnostic précoce, en particulier à la tête fémorale devant un liseré d’hyposignal limitant le fragment nécrosé en séquence Tl et qui dépiste souvent une ostéonécrose fémorale asymptomatique controlatérale.
Traitement
Il dépend du stade évolutif Au stade initial, le traitement médical par antalgiques est adapté à l’intensité de la douleur, avec mise en décharge du membre, port et apprentissage de la canne anglaise. En cas de nécrose de la tête fémorale, un forage peut être discuté précocement en l’absence d’anomalie du contour fémoral. Son efficacité antalgique immédiate est souvent assurée, mais l’effet protecteur plus lointain est inconstant. À un stade évolué, lorsque la gêne fonctionnelle l’impose, l’arthroplastie totale est réalisée pour assurer l’indolence et une reprise de la fonction dans les meilleurs délais. Les prothèses totales de hanche seront souvent préférées chez des sujets encore jeunes qui désirent reprendre une activité professionnelle. Le risque ultérieur est l’infection de la prothèse lors d’un épisode septicémique. Le résultat fonctionnel à 5 ans des arthroplasties paraît excellent, quelle que soit la greffe.
AUTRES DOULEURS OSSEUSES EPIPHYSAIRES
Douleurs osseuses épiphysaires
Elles ont été décrites chez les transplantés rénaux, pulmonaires ou cardiaques sous ciclosporine. Ces douleurs prédominent aux membres inférieurs, évoluent par poussées et ne s’accompagnent que rarement d’une hypefixation scintigraphique. Elles surviennent souvent au cours d’épisodes de surdosage en ciclosporine et cèdent à l’arrêt du médicament. Les inhibiteurs calciques ont aussi un effet antalgique spectaculaire, dont le mécanisme est inconnu.
Ostéosclérose épiphysaire condensante douloureuse
C’est une forme particulière d’ostéodystrophie parfois douloureuse qui a été observée chez quelques transplantés rénaux. 1l s’agit d’une ostéosclérose intéressant la plupart des épiphyses, qui se signale radiologiquement par des zones ponctuées denses semblables à celles de l’ostéopélicie. Elle est hyperfixante à la scintigraphie osseuse. Son évolution peut être spontanément favorable.
ARTHRITES SEPTIQUES ET OSTEITES
Malgré la fréquence des épisodes infectieux à bacilles à Gram négatif ou à germes opportunistes chez les greffés, les arthrites septiques restent exceptionnelles, avec une fréquence de 0,l à 0,8 p. l00. Diabète, infections associées, infiltration cortisonique, ostéonécrose aseptique préexistante sont les facteurs prédisposants. Elles peuvent être la cause de délabrements articulaires, osseux et tendineux en particulier aux mains chez les transplantés diabétiques. Là corticothérapie peut masquer les signes inflammatoires habituels. L’hyperleucocytose peut manquer ou être déjà présente en raison de la corticothérapie. Le liquide articulaire est inflammatoire. Tous les germes doivent être recherchés, en particulier les mycobactéries atypiques ou les champignons. Malgré un traitement médical précoce, nécessitant l’immobilisation de l’articulation par attelle plâtrée postérieure, l’association de 2 antibiotiques adaptés par voie générale et des ponctions articulaires répétées, la guérison sans séquelle est inconstante. Des réinfections ou des récidives, voire une dissémination de l’infection surviennent malgré le traitement si celui-ci est institué tardivement.
GOUTTE ET HYPERURICEMIE
Hyperuricémie chronique
L’hyperuricémie chronique est fréquente chez 30 à 84 p. l00 des transplantés rénaux et l l à 74 p. l00 des transplantés cardiaques. En revanche, elle est rare chez les greffés de moelle et absente chez les transplantés hépatiques. Due à une réduction de la clairance rénale des urates parallèle à celle de la créatinine, elle est plus fréquente sous ciclosporine que sous traitement conventionnel. Les diurétiques (furosémide, thiazidiques) constituent un facteur d’aggravation important. Chez le greffé rénal, les perturbations fonctionnelles et organiques, notamment tubulaires, du greffon contribuent à dégrader la fonction rénale et à majorer l’hyperuricémie.
Goutte
Des accès goutteux sont observés quasi exclusivement chez les transplantés rénaux et cardiaques, déjà porteurs d’une hyperuricémie chronique. Ils peuvent émailler l’évolution d’une goutte déjà connue avant la transplantation ou plus souvent inopinément chez des transplantés habituellement jeunes, quel que soit leur sexe. L’inflammation articulaire est souvent diminuée par la corticothérapie générale. Le diagnostic peut n’être fait qu’au stade de goutte tophacée, voire des arthropathies uratiques. Des destructions ostéoarticulaires multiples d’apparition précoce ont été observées chez le transplanté cardiaque, homme ou femme : elles apparaissent en moins de 2 ans et s’accompagnent de tophi. L’hyperuricémie peut atteindre 950 µmol/l avec une majoration de l’insuffisance rénale. La responsabilité de la ciclosporine et surtout des diurétiques explique cette sévérité et cette rapidité d’évolution. Des surinfections des tophi ont même été rapportées. La ponction articulaire assure la diagnostic de goutte par la mise en évidence de microcristaux d’urate de sodium. Elle est surtout indiquée pour exclure une arthrite septique.
Traitement
Le traitement de la goutte du greffé est difficile, qu’il s’agisse des accès aigus ou du traitement de fond, en raison de la prescription associée d’azathioprine. L’accès goutteux peut être traité par colchicine, dont les posologies usuelles sont réduites en raison du risque de leucopénie, voire d’agranulocytose aiguë, favorisée par l’azathioprine et l’insuffisance rénale. Les anti-inflammatoires non stéro.ïdiens sont proscrits, car l’aggravation constante de l’insuffisance rénale qu’ils entraînent a conduit à des accidents graves, avec insuffisance rénale aiguë. Les antalgiques sont largement employés en première intention, avec les précautions d’usage. Le traitement hypo-uricémiant par l’allopurinol ou les uricosuriques est de maniement difficile. En inhibant la xanthineoxydase, l’allopurinol bloque la dégradation du métabolite actif de l’azathioprine, la 6-mercaptopurine (6MP) avec accumulation de ce métabolite à l’origine d’une toxicité médullaire, de leucopénie, voire d’aplasie. Dans les suites immédiates de la greffe, il faut suspendre la prescription antérieure éventuelle d’allopurinol, le temps d’obtenir une stabilité du greffon sous azathioprine. La reprise ou l’introduction progressive de l’hypo-uricémiant peut s’effectuer si besoin à distance de la transplantation, en arrêtant progressivement l’azathioprine sous une stricte surveillance hématologique. Le recours aux uricosuriques est justifié si l’uricurie est basse, mais l’insuffisance rénale rend difficile leur emploi au long cours. L’administration d’urate-oxydase par voie parentérale permet de normaliser l’uricémie et d’améliorer certains tophi ulcérés, mais son effet limité sur le pool d’urate rend illusoire son emploi à long terme. La prévention de cette complication iatrogène passe par la réduction ou l’arrêt des traitements diurétiques, en particulier dans le traitement de l’hypertension artérielle.
TENDINITES ET RUPTURES TENDINEUSES
Une fréquence élevée (20 p. l00) de tendinites du sus-épineux et du tendon d’Achille a été rapportée chez les transplantés d’organe. Elles sont favorisées par les fortes doses initiales de glucocorticoïdes et les fluoroquinolones. Des ruptures tendineuses, du tendon d’Achille notamment, ont été décrites, nécessitant rapidement la mise en place d’une botte plâtrée ou une réparation chirurgicale. Les ruptures étendues de coiffe (sus- et sous-épineux, au minimum), douloureuses, évaluées par arthroscanner d’épaule, peuvent bénéficier d’une réparation chirurgicale avant la survenue d’une dégénérescence graisseuse trop évoluée.
ARTHRALGIES
Des douleurs articulaires de type inflammatoire, voire des arthrites peuvent accompagner diverses situations. Les infections virales, en particulier à CMV, sont la cause la plus fréquente de polyarthralgies ou de polyarthrite fébrile chez les greffés. Elles peuvent évoluer pendant quelques jours dans un contexte fébrile, précédant les autres manifestations de l’infection à CMV (pneumopathie, colite). Les autres virus (virus d’Epstein-Barr, hépatites B et C) peuvent également être responsables de tels tableaux douloureux articulaires. Certaines arthralgies ont une origine médicamenteuse : l’administration de sérum antilymphocytaire poly- et/ou monoclonal peut entraîner des arthralgies, des myalgies et une éruption fébrile résolutive. Ce tableau survenant 7 à l0 jours après la première administration peut être associé à l’apparition d’anticorps anti-protéines animales dans le cadre d’une maladie sérique. La diminution trop rapide de la corticothérapie générale ou, à l’inverse, les bolus de glucocorticoïdes peuvent être suivis de douleurs articulaires, voire d’épanchements articulaires transitoires de formule mécanique.
COMPLICATIONS PARTICULIERES SELON LA GREFFE
Après greffe de moëlle osseuse
Myosites, monoarthrites et/ou polyarthrites peuvent survenir chez les patients atteints de GVH chronique. Dystrophies cutanées et atrophies musculaires sont la conséquence de la GVH chronique et de la corticothérapie prolongée. La mobilité articulaire est réduite, avec des contractures fréquentes en raison des modifications cutanées d’allure sclérodermique induites par la GVH. Les ONA surviennent essentiellement en cas de GVH chronique nécessitant une corticothérapie prolongée à fortes doses. L’ostéoporose, souvent révélée par des fractures pathologiques après un traumatisme minime, est d’origine multifactorielle : ménopause précoce après greffe, GVH chronique et corticothérapie au long cours.
Après greffe chez l’enfant
L’ostéoporose s’accompagne d’un retard de maturation du squelette et d’un ralentissement de la croissance en hauteur. Les lignes transversales des os longs qui proviennent d’un arrêt momentané de la croissance sont plus fréquentes.
La croissance est perturbée de façon différente selon que la greffe a lieu avant la puberté ou pendant celle-ci. Après transplantation rénale, la croissance prépubertaire diffère d’un enfant à l’autre : 35 à 40 p. l00 ont une croissance accélérée, dite de rattrapage; l0 p. l00 continuent à grandir sans écart supplémentaire à la moyenne et 50 p.100 aggravent leur écart par rapport à la courbe théorique. La croissance pubertaire sous corticoides n’est pas très différente chez les filles et les garçons, avec néanmoins un pic de croissance plus fréquent chez les filles. Trois facteurs sont responsables de ces modifications : les doses initiales de corticoides, leur mode d’administration quotidien et l’existence d’une insuffisance rénale, même modérée, qui a un effet défavorable sur la croissance (croissance de rattrapage) quelle que soit la nature de la greffe.
Après transplantation rénale
Les calcifications périarticulaires diminuent et peuvent disparaître. Leur délitement peut être à l’origine de crises aiguës microcristallines. La récupération d’une fonction rénale normale par le greffon permet la guérison de l’ostéopathie aluminique, devenue rare avec les techniques actuelles de dialyse. L’hyperparathyroidie secondaire se corrige de manière retardée, parfois l an seulement après transplantation lorsque l’hyperplasie glandulaire est importante. Sa persistance se traduit le plus souvent par une élévation de la phosphaturie et une hypophosphorémie à corriger par l’administration de phosphore. Un trouble associé de la réabsorption tubulaire du phosphore concourt parfois à l’hypophosphorémie. Des douleurs osseuses périarticulaires dues à des fissures osseuses surviennent parfois dans cette situation, avec hyperfixation du tracteur isotopique aux zones douloureuses. Une hypercalcémie peut exceptionnellement s’installer après la transplantation. Elle expose à une néphrocalcinose qui altère le fonctionnement du greffon, mais disparaît spontanément en quelques semaines à quelques mois ; la parathyro.ïdectomie est rarement nécessaire. Elle nécessite de suspendre tout traitement vitamino-calcique. Un tableau d’algodystrophie du membre inférieur, directement lié au geste chirurgical, a été observé chez 5 p.l00 des greffés rénaux dans les 3 mois après transplantation. Douleurs et gonflement d’allure inflammatoire du pied sont Iocalisés au membre du coté opéré. La scintigraphie osseuse montre une hyperfixation intense et assez diffuse aux pièces osseuses de part et d’autre de l’articulation. L’évolution sous calcitonine injectable est résolutive en moins de 4 semaines ou plus lentement.
Après transplantation cardiaque et/ou pulmonaire
Des douleurs sternales post-thoracotomie parfois prolongées et sans gravité sont possibles, une fois exclue une infection locale osseuse ou médiastinale par les examens radiologiques et les examens microbiologiques éventuels.
Des douleurs scapulaires dans les premières semaines après la transplantation doivent faire discuter une capsulite rétractile de l’épaule ou un syndrome douloureux postpéricardotomie qui s’accompagne de myalgies, de signes généraux, de douleurs pleurales et d’une éIévation de la vitesse de sédimentation globulaire et de la protéine C réactive. Une hypercalcémie parfois sévère est possible dans le cadre d’un syndrome du lait et des alcalins favorisé par de trop fortes posologies de carbonate de calcium.
Après transplantation hépatique
L’atteinte osseuse des hépatopathies chroniques comporte une ostéoporose et aussi une ostéomalacie (carence vitaminique D par défaut d’absorption intestinale et de synthèse hépatique) qui ont pu être dénommées ostéodystrophie hépatique. Il faut aussi tenir compte de l’hypogonadisme associé, de l’élévation de la sidérémie et d’autres malabsorptions associées. Une ostéo-arthropathie hypertrophique peut survenir en quelques mois en cas de rejet chronique. Elle disparaît après retransplantation réussie. Seules peuvent persister une discrète hyperfixation scintigraphique et les appositions périostées qui se stabilisent.
Après transplantation pancréatique
En cas d’impotence fonctionnelle avec amyotrophie sévère chez des diabétiques souffrant de neuropathie évoluée, I’ostéoporose d’immobilisation et d’éventuelles rétractions tendineuses ont pu s’installer avant greffe. Après greffe réussie, la régression de la polyneuropathie diabétique est partielle, avec une lente amélioration; néanmoins, les éventuelles rétractions tendineuses deviennent alors accessibles au traitement médical (mobilisation, attelles), voire chirurgical.